метаболиты бактерий что это
Метаболические пробиотики: перспективы применения в клинике
Опубликовано в журнале:
«ФАРМАТЕКА», 2007, № 2, с. 39-42
Н.М. Грачева, О.С. Партии
ФГУН «Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского» Роспотребнадзора, Москва
Подчеркивается возрастание распространенности дисбиотических нарушений в микрофлоре человека, в частности повышение частоты дисбактериоза кишечника, что требует использования новых комплексных терапевтических подходов. Весьма обнадеживающими и перспективными в этом плане оказались препараты из группы метаболитных пробиотиков, к числу которых относится Хилак форте. Рассматриваются компоненты препарата, его свойства и благоприятные следствия применения. На основании собственного опыта авторов и литературных данных представлены некоторые из итогов клинико-лабораторных наблюдений за действием Хилака форте и возможные перспективы его дальнейшего использования в клинической практике.
В настоящее время общепризнанна важная роль симбионтной микрофлоры организма человека в поддержании его гомеостаза и осуществлении многих важных физиологических функций, обеспечивающих нормальную жизнедеятельность.
Несомненно и то, что в последние годы все более широкое распространение получают дисбиотические нарушения в микрофлоре человека, прежде всего в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), а также растет число неблагоприятных факторов окружающей среды (экологических, техногенных, психоэмоциональньгх и др.), вызывающих указанные нарушения или способствующих их развитию.
Распространенность дисбактериоза кишечника (ДК) особенно высока среди больных с острыми кишечными инфекциями (ОКИ) и хроническими заболеваниями ЖКТ, при которых она достигает 80-100 %. Достаточно высока частота ДК как осложняющего состояния и при других заболеваниях, таких как атопический дерматит и сахарный диабет, у больных с печеночной или почечной недостаточностью, среди лиц, перенесших оперативные вмешательства на органах ЖКТ, при гинекологических заболеваниях, тиреотоксикозе и ряде других патологических состояний. Степень выраженности и глубина этих нарушений выше среди детей младших возрастных групп, а также лиц пожилого и старческого возраста и беременных женщин.
Однако, несмотря на большое число публикаций поданной проблеме, многие вопросы симбионтных отношений организма хозяина и его микрофлоры, особенно интимные механизмы внутриклеточного, метаболического, молекулярного и генетического уровней, управляющие переходом системы хозяин—микроб от симбионтных отношений к взаимной агрессии, остаются недостаточно изученными.
Именно этим, по всей вероятности, и объясняются существующие до настоящего времени многие спорные и противоречивые суждения исследователей, занимающихся изучением данной патологии. И хотя симбиоз как биологическое явление имеет многовековую филогенетическую историю, можно без преувеличения сказать, что именно эта взаимосвязь человеческого организма с природой остается наименее понятной и изученной.
Вместе с тем, как показывает практический опыт, для клиницистов важно то обстоятельство, что присоединение дисбиотических нарушений в организме больного значительно затрудняет своевременную диагностику основного заболевания, снижает эффективность проводимого лечения, способствует затягиванию и хронизации патологического процесса.
Помимо этого ДК, являясь отражением нарушения нормальных экологических условий в организме в результате расстройств его адаптационных способностей, не только сопровождается микробиологическими изменениями, но и влечет за собой ряд метаболических, регуляторных, иммунологических сдвигов, развитие аллергического компонента, вторичных воспалительных изменений в разных органах и системах, в нормальных условиях обычно контролируемых микрофлорой. Эти нарушения в условиях взаимной агрессии макро- и микроорганизма могут становиться настолько выраженными, что сами по себе будут нуждаться в коррекции.
Поэтому проведение лечебных мероприятий у таких больных требует комплексного подхода с учетом как характера и фазы основного заболевания, так и дополнительно развивающихся нарушений вследствие дисбиотических сдвигов. В этих условиях применение химиотерапевтических средств, особенно антибиотиков, должно быть крайне ограниченным и показано в основном при тяжелых формах заболевания и у детей 1-го года жизни. В остальных случаях в комплексе с патогенетическими и симптоматическими средствами все шире используется коррекция изменений в микрофлоре кишечника, основанная на применении пробиотиков. Однако, как свидетельствует клинический опыт, их эффективность значительно возрастает при включении в комплекс препаратов, нормализующих секреторную деятельность кишечника и его моторику, противоаллергических средств, витаминов, иммуномодулирующих препаратов. Упомянутый комплекс лечебных мероприятий включен в Российский стандарт по дисбактериозу кишечника, изданный в 2004 г.
Используемые с этой целью традиционные средства профилактики и лечения ДК хорошо зарекомендовали себя в клинической практике. Они включают биологические бактерийные препараты (ББП) разных групп и другие пробиотики, ассортимент которых постоянно расширяется, а их лекарственные формы совершенствуются. В частности, наряду с хорошо известными монокомпонентными препаратами созданы поликомпонентные и комбинированные препараты, состоящие из коли- и бифидо-, бифидо- и лактокомпонентов одного или нескольких штаммов, являющиеся сочетаниями компонентов представителей нормальной микрофлоры кишечника с витаминами, микроэлементами, иммуномодуляторами и др. На основе совершенствования технологических процессов активно внедряются в практику сорбированные пробиотики, в которых составляющие их основу бактериальные штаммы размещены на специальных субстанциях — сорбентах, способствующих целевой транспортировке активного начала к месту назначения и усиливающих корригирующие свойства препаратов.
Вместе с тем в последние годы при применении ББП нередко стали наблюдаться «сбои» в виде снижения эффективности проводимой терапии, нестабильности результатов лечения, роста числа побочных эффектов, особенно в сенсибилизированном организме, поскольку гетерогенная микробная масса препарата, а иногда и дополнительно включенные в его состав компоненты могут оказывать значительную антигенную нагрузку на организм. Помимо этого имеют место вполне понятные сложности со стандартизацией этих препаратов, а также недостаточная их защищенность при приеме внутрь от агрессивного воздействия защитных барьеров человека, в частности содержимого желудка и 12-перстной кишки, и даже самой кишечной микрофлоры хозяина, видовой состав которой при болезни сильно изменен и «враждебно настроен». Известны также сложности при использовании ББП с профилактической целью в пищевых продуктах, называемых сейчас «функциональное питание». Это восприимчивость к кислороду и нагреванию в сочетании с упоминавшимися уже трудностями их доставки в толстую кишку.
Поэтому в настоящее время активно ведутся поиски новых путей повышения эффективности, качества коррекции и профилактики дисбиотических нарушений при применении ББП, способствующих устранению указанных проблем при их использовании. Весьма обнадеживающими и перспективными в этом плане оказались препараты из группы метаболитных пробиотиков [2, 3].
Известно, что полостное, пристеночное и мембранное пищеварение (эндогенное пищеварение) в организме человека осуществляется собственными пищеварительными ферментами и происходит в желудке и верхних отделах ЖКТ. Симбионтное пищеварение происходит при содействии анаэробной кишечной микрофлоры и осуществляется преимущественно в восходящих отделах толстой кишки. При этом разлагаются не только не переваренные в верхних отделах ЖКТ остатки пищи (преимущественно растительные волокна), но и другие органические соединения. В результате неполного их окисления в анаэробных условиях (брожения) продуцируется ряд низкомолекулярных метаболитов [1]. В нормальных физиологических условиях протеолитические и сахаролитические бактерии совместно участвуют в этом процессе. Некоторые из этих представителей нормальной кишечной микрофлоры представлены ниже (табл. 1).
Таблица 1. Представители кишечной микрофлоры [4].
Основной путь метаболизма
Примечание. Полужирным выделены виды бактерий, метаболиты которых включены в состав препарата Хилак форте.
Среди этих метаболитов особого внимания заслуживают т. н. коротко-цепочечные летучие жирные кислоты (КЛЖК). В основном это уксусная, пропионовая, масляная кислоты. К настоящему времени установлено, что КЛЖК выполняют в организме ряд важных функций. К их числу относят энергетическую поддержку, стимуляцию функций непатогенной симбионтной флоры, противовоспалительную и бактериостатическую (в отношении патогенной микрофлоры) активность, поддержание необходимых значений рН в кишечнике, регуляцию водно-ионного обмена, системы местного иммунитета (sIgA) и ряда других систем. При патологических состояниях, в т. ч. при ДК, происходит либо значительная элиминация этих соединений, либо нарушение их физиологического уровня. Применение препаратов, содержащих компенсирующий набор подобного рода метаболитов (метаболитные пробиоти-ки), представляет собой своего рода заместительную терапию, способную оптимизировать экологические условия в кишечнике для развития собственной микрофлоры хозяина. При этом пополнение недостающей флоры в отличие от использования ББП происходит естественным путем, т. к. стимулируется собственная микрофлора организма и снимаются проблемы приживаемости и доставки флоры до толстого кишечника. Такая терапия высокофизиологична, поскольку осуществляет регулирующее влияние на симбионтные отношения хозяина и его микрофлоры и практически сводит к минимуму возможность побочных эффектов от проводимого лечения. Поэтому препараты, действующие на основе стимуляции роста кишечной микрофлоры организма хозяина (в основном бифидо- и лактобактерий), справедливо можно отнести к средствам нового поколения управления флорой толстой кишки как экосистемой и метаболическим органом, реализующим свое воздействие через собственную микрофлору организма человека.
К сожалению, в России коррекция ДК и его профилактика средствами на метаболитной основе еще только начинаются. Это происходит, во-первых, из-за незначительного количества подобных препаратов на фармацевтическом рынке и, во-вторых, из-за недостаточной информированности практических врачей о преимуществах и профилактической ценности этих препаратов, данные о которых можно найти пока только в специализированной литературе.
Одним из таких препаратов является Хилак форте, производимый немецкой компанией ratiopharm, созданный на основе микробиологических методов. В состав препарата Хилак форте включены продукты бактериальной биотрансформации кишечной палочки, лактобацилл разных видов, кишечного стрептококка: КЛЖК, молочная кислота, ее буферные соли и др. Такой состав препарата, особенно входящие в него КЛЖК, является основным фактором, определяющим его профилактические и терапевтические эффекты, а также области возможного применения (табл. 2).
Таблица 2. Свойства и следствия применения Хилака форте.
| Эффекты Хилака форте | Следствия |
| Локальное обеспечение питанием и энергетическими ресурсами симбионтной кишечной микрофлоры и колоноцитов (> 90 %) | Нормализация численного и качественного состава микрофлоры кишечника. Улучшение репарации слизистой оболочки кишечника [2]. Стимуляция синтеза витаминов группы В, никотиновой кислоты |
| «Подкисление» содержимого толстой кишки. Повышение осмотического давления в просвете кишки. Стимуляция кишечной перистальтики | Угнетение роста патогенной и условно-патогенной (протеолитической) кишечной микрофлоры. Снижение образования аммиака и других токсических продуктов протеолитической флорой и ускорение выведения их из организма. Поддержка водного и ионного гомеостаза |
| Стимуляция выработки slgA и неспецифических факторов защиты (микроцинов и других антибиотикоподобных веществ) | Активация местного иммунитета. Освобождение от патогенной микрофлоры |
Обладая достаточно солидным опытом применения этого препарата в клинике МНИИЭМ им. Т.Н. Габричевского у больных с различными ОКИ и хроническими заболеваниями ЖКТ, а также с учетом имеющихся в литературе данных других авторов о клиническом использовании Хилака форте нам хотелось бы представить некоторые из итогов клинико-лабораторных наблюдений за действием этого препарата и возможные перспективы его дальнейшего использования в клинической практике.
Применение в сочетании с антибактериальными средствами, в т. ч. с антибиотиками, для профилактики или снижения степени дисбиотических нарушений в кишечнике в связи с антибактериальной химиотерапией.
Целесообразно шире использовать препарат в комплексном лечении ОКИ у детей и взрослых с целью сокращения сроков освобождения организма от возбудителя в периоде реконвалесценции и для санации бактерионосителей (сальмонелл, шигелл, иерсиниий кампилобактеров и, возможно, других энтеропатогенов) как в монотерапии, так и в сочетании с ББП, а также при вирусных диареях.
Поскольку патогенные и условно-патогенные бактерии рН-зависимой кишечной микрофлоры (клостридии, S. aureus, протей, псевдомонады, Е. coli) зачастую являются возбудителями инфекций мочеполовых путей, особенно в госпитальных условиях, перспективно использование Хилака форте в комплексной с антибактериальными средствами терапии этих инфекций и для профилактики их развития.
Так же, по-видимому, обстоит дело с возможностью профилактики и лечения воспалительных изменений в ротоглотке (ангины, тонзиллиты), особенно стрепто- и стафилококковой природы. При этом наряду с традиционным применением Хилака форте можно использовать и его местные аппликации (полоскания).
Рациональным подходом является также и возможное применение Хилака форте для очищения ЖКТ от различных токсических продуктов, образующихся при воспалительных процессах в слизистой оболочке ЖКТ, и продуктов гниения, включая канцерогены, продуцируемых протеолитическими условно-патогенными бактериями (снижение рН, ускорение транзита содержимого по кишке, снижение проницаемости слизистой оболочки в ходе репарации).
Щадящее лечение запоров в сочетании с одновременной коррекцией дисбиотическихнарушений, зачастую сочетающихся во время беременности и у гериатрических пациентов. В заключение следует подчеркнуть, что помимо обсуждаемого препарата Хилак форте в настоящее время имеются разработки отечественных метаболитных препаратов, которые в ближайшее время должны быть рекомендованы для практического применения. Предполагается, что они смогут использоваться как лечебные препараты и пищевые добавки. Следует также заметить, что появление и дальнейшее совершенствование подобного рода препаратов вовсе не перечеркивают существующую стратегию применения ББП. Наоборот, как считают сами разработчики, сочетанное применение этих двух типов препаратов позволит в дальнейшем обеспечить более благоприятные условия для «приживания» в кишечнике культур, выращенных in vitro, и еще более повысить их терапевтическую активность.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бабин В.Н., Домарадский И.В., Дубинин А.В. и др. Биохимические и молекулярные аспекты симбиоза человека и его микрофлоры // Российский химический журнал. 1994. Т. 38. № 6. С. 66-78.
2. Грачева Н.М., Леонтьева Н.И., Партии О.С. и др. Хилак форте в комплексном лечении больных ОКИ и хроническими заболеваниями ЖКТ с явлениями дисбактериоза кишечника // Consilium Medicum. 2004. № 1. С. 31-34 3. Грачева Н.М., Малышев НА., Леонтьева Н.И. и др. Восстановление метаболитного статуса у больных ОКИ и хроническими заболеваниями ЖКТ// Инфекционные болезни. 2006. Т. 4. № 2. С. 37-40. 4. Clausen MR, Mortensen PB. Disaccharides and colonic flora. Clinical consequences. Drugs 1997;53:930-42.
Метаболитная терапия нарушений микробиоценозов различных биотопов организма человека
Проблемы нарушений микробиоценозов различных биотопов организма человека, а также вопросы эффективных и безопасных подходов к их коррекции привлекают внимание большого числа специалистов. Одним из важных звеньев современных терапевтических подходов являет
The issues of disorders in microbiocenoses of different biotopes in human organism, as well as the issues of effective and save approaches to their correction, draw attention of many specialists. One of important chains of modern therapeutic approaches is metabolite therapy. The article describes mechanisms of effect of separate gut organism metabolic products, which are the components of metabiotics.
Микроорганизмы представляют собой один из самых значимых компонентов биосферы, присутствуя во всех природных экосистемах. Человек не является исключением — микробиота является живым барьером между тканями макроорганизма и внешним миром, заселяя все граничащие с окружающей средой поверхности и полости организма человека. В этой связи изучение свойств и эффектов, оказываемых на организм здорового или больного человека, как самих микроорганизмов, так и продуктов их жизнедеятельности является очень актуальным, что позволит расширить их использование в терапевтических и профилактических целях.
Количество микроорганизмов в различных биотопах организма человека варьирует в широких пределах: в ротовой полости в 1 грамме слюны содержится 10 6 –10 9 КОЕ различных микроорганизмов, в желудке — менее 103 КОЕ, наибольшее число представителей микрофлоры как количественно (10 10 –101 2 КОЕ), так и качественно представлено в толстом кишечнике. При этом для каждого биотопа характерен не только свой количественный, но и качественный состав микроорганизмов. Некоторые из колонизирующих пищеварительный тракт человека бактерий уникальны по своим свойствам и не встречаются больше нигде, что свидетельствует о совместной эволюции данных микроорганизмов и человеческой популяции [1].
Проблема взаимовлияния микро- и макроорганизмов была поднята в конце XIX — начале XX века И. И. Мечниковым, который писал: «Многочисленные разнообразные ассоциации микроорганизмов, населяющие пищеварительный тракт человека, в значительной степени определяют духовное и физическое здоровье человека» [2]. Эти слова дали целое направление для научной мысли, показав, что результаты взаимного влияния микромира и организма человека могут быть самими неожиданными. Так, показано влияние микробиоты желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) на риск развития ожирения и ассоциированных с ним заболеваний, в частности сахарного диабета и жировой неалкогольной болезни печени [3], нарушения в микробиоценозе могут играть роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний [4], для некоторый штаммов — Lactobacillus plantarum TWK10 показана способность улучшать физическую работоспособность [5].
Многолетнее изучение взаимодействия микроорганизмов и организма человека показало, что нормальная микробиота обеспечивает колонизационную резистентность, запуская процессы конкурентного исключения и подавления роста патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, оказывает выраженное иммуномодулирующее действие, участвует в обмене веществ, обладает антимутагенным и антиканцерогенным действиями и т. д. [6, 7].
Наиболее значимым эффектом микробиоты является обеспечение колонизационной резистентности в отношении патогенных микроорганизмов, который включает в себя формирование агрессивной среды за счет снижения рН в просвете кишки путем выработки короткоцепочечных жирных кислот, продукцию антибиотикоподобных веществ, конкуренцию за субстраты, питающие патогенные бактерии, недоступность для адгезии специфических мест связывания [8].
Однако одним из важных свойств микрофлоры, нередко недооцениваемым практическими врачами, является влияние на муциновый слой — тонкую коллоидную пленку толщиной 1–1,5 мм. В норме компоненты микрофлоры не проникают в ткани организма человека, так как на границах сред присутствует прослойка в виде муцинового слоя, характеризующегося определенной вязкостью и текучестью. Изменение физических характеристик данного барьера, например, снижение вязкости за счет разрушения дисульфидных связей между цистеиновыми мостиками суперструктуры данного геля, может приводить к транслокации микроорганизмов, в том числе относящихся к условно-патогенным, из просвета кишечника в ткани, что клинически проявляется развитием воспалительного процесса. Данные процессы могут развиваться остро — типичным примером в данном случае являются острые кишечные инфекции, при которых патогенные микроорганизмы, имея соответствующие факторы патогенности в виде ферментов, разрушающих слизь (нейраминидаза, гиалуронидаза, муциназа), снижают вязкость муцинового слоя и проникают в слизистые оболочки с развитием воспаления. Длительное, носящее хронический характер изменение физических свойств муцинового слоя (например, при действии поверхностно-активных веществ) приводит к росту числа больных с воспалительными заболеваниями кишечника [9]. Микроорганизмы, относящиеся к компонентам нормальной микробиоты ЖКТ человека, а также продукты их обмена оказывают потенцирующее действие на состояние муцинового слоя посредством целого ряда механизмов, в том числе генетических [10, 11].
К сожалению, современный человек подвержен влиянию различных неблагоприятных факторов, например, таких, как безрецептурное использование антибактериальных средств, различные диеты, экологические факторы, которые приводят к изменению нормального профиля микроэкологических взаимодействий в микробиоте, в результате чего в макроорганизме формируются дисфункциональные, метаболические и патологические изменения [12].
Нарушения микробиоты кишечника обозначают термином «дисбактериоз», под которым принято понимать «клинико-лабораторный синдром, возникающий при ряде заболеваний, характеризующийся изменением качественного и количественного состава нормофлоры, а также метаболическими и иммунными нарушениями, сопровождающимися у части пациентов поражением кишечника, транслокацией бактерий в несвойственные биотопы и их избыточным ростом» [13].
Острое стрессорное действие на микробиоту ЖКТ приводит к значительным изменениям. Так, проведенное нами исследование с изучением структуры доминирования видов с позиции теории систем при острых кишечных инфекциях у детей показало, что для экосистемы микрофлоры ЖКТ универсальным видом реагирования на стрессорное воздействие, не зависящим от этиологического фактора данного воздействия, является отсутствие типичной иерархической системы доминирования видов и характеризуется отсутствием абсолютного доминанта в экосистеме. При этом дестабилизация микробиоценоза тем больше, чем больше возрастает доминирование видов, не относящихся к типичным абсолютным доминантам или доминантам, как по значимости, так и по их наличию. При устранении действия стрессорного фактора, в данном случае возбудители острых кишечных инфекций, система микробиоценоза стремится к самовосстановлению, проявляющемуся восстановлением доминирования видов, относящихся к типичным абсолютным доминантам и доминантам [14].
При этом использование пробиотической терапии повышает возможности системы микробиоценоза к самовосстановлению, заключающиеся в возрастании степени доминирования нормофлоры и снижении значимости в экосистеме условно-патогенной флоры (рис.).
_575.gif "метаболиты бактерий что это. Смотреть фото метаболиты бактерий что это. Смотреть картинку метаболиты бактерий что это. Картинка про метаболиты бактерий что это. Фото метаболиты бактерий что это")
Все это определяет значимость проблемы терапевтической коррекции изменений микробиоценозов различных биотопов организма человека. В настоящее время эта группа лекарственных средств представлена пробиотиками, пребиотиками, синбиотиками и метабиотиками.
Термин «пробиотик», означающий «для жизни», впервые был введен в обращение учеными Lilly и Stillwell в 1965 г. для описания субстанций, стимулирующих рост и развитие других микроорганизмов, и тем самым противопоставлен термину «антибиотик». В дальнейшем Л. Ричардом и Р. Паркером в 1977 г. он использовался для обозначения живых микроорганизмов и продуктов их ферментации, обладающих антагонистической активностью по отношению к патогенной микрофлоре. В настоящее время под термином «пробиотик» понимают живые микроорганизмы, примененные в адекватных количествах, оказывающие оздоровительный эффект на организм человека [15].
Пребиотики — это препараты немикробного происхождения, способные оказывать позитивный эффект на организм хозяина через селективную стимуляцию роста или метаболической активности нормальной микробиоты кишечника.
Синбиотики — это препараты, полученные путем рациональной комбинации пробиотиков с пребиотиками [16].
Однако наиболее перспективной группой являются метабиотики — структурные компоненты пробиотических микроорганизмов, и/или их метаболитов, и/или сигнализирующих молекул с известной химической структурой, которая может оптимизировать главные специфические физиологические функции, метаболические и/или реакции поведения, связанные с деятельностью макроорганизма и его микрофлоры [17].
Являясь фактически сигнальными молекулами, метабиотики оказывают влияние на микробиом и его взаимодействие с клетками человека путем модуляции метаболических, иммунных и нервно-рефлекторных реакций. К ним относят продуцируемые штаммами нормальной микрофлоры бактериоцины и другие антимикробные молекулы, короткоцепочечные жирные кислоты, различные другие органические кислоты, биогенные поверхностно-активные вещества, полисахариды, пептидогликаны, тейхоевые кислоты, липо- и гликопротеины, витамины, антиоксиданты, нуклеиновые кислоты, различные белки, включая ферменты и др. [18].
Бактериоцины — вещества белковой природы, продуцируемые бактериями некоторых видов, угнетающие развитие родственных микроорганизмов, однако в отличие от антибиотиков для них характерен узкий диапазон действия. В настоящее время известно более 20 видов бактериоцинов. Антимикробный эффект этой группы веществ известен и широко использовался на протяжении всей истории человечества — это продление срока годности пищевых продуктов путем ферментации с образованием молочной кислоты с сопутствующим снижением рН. В настоящее время исследователи рассматривают бактериоцины в качестве потенциальных антимикробных лекарственных веществ и консервантов, подавляющих рост и развитие патогенных и условно-патогенных бактерий и дрожжевых грибов [19].
По химическому составу бактериоцины молочнокислых бактерий представляют собой протеиновые структуры. На основании физико-химических свойств, аминокислотного состава, способов выведения, а также антимикробного спектра действия бактериоцины разделяют на три класса:
Литература
А. А. Плоскирева, кандидат медицинских наук
ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва