маркерный рецидив что это
Использование серологического маркера НЕ4 в сочетании с СА 125 для мониторинга больных раком яичника.
Использование НЕ4 для получения более полного представления о состоянии опухолевого процесса.
Рак яичников (РЯ) стабильно занимает седьмое место в структуре онкологической заболеваемости женского населения России.
Преодолеть указанные ограничения СА125 как опухолевого маркера можно путем использования его комбинации с известными маркерами. Одним из перспективных в этом плане опухолевым маркером является идентифицированный в конце прошлого века в эпителии эпидидимиса человека белок НЕ4.
НЕ4 принадлежит к семейству кислых белков сыворотки молока и был впервые идентифицирован в эпителии эпидидимиса человека. Однако в дальнейшем было показано, что этот белок в норме обнаруживается в клетках эпителия ротовой полости и верхних дыхательных путей, в эпителии женского полового тракта, в дистальных извитых канальцах почки и некоторых других тканях.
Иммуногистологические исследования показали, что сверхэкспрессия НЕ4 наблюдается в образцах ткани РЯ.
Частота превышения НЕ4 верхней границы нормы составляет при I-II стадии РЯ 73. 7%, при III- 75%, при IV- 86, 4%. Сывороточные уровни маркера также возрастают с увеличением стадии заболевания.
Уровни СА125 и НЕ4 измерены в сыворотке крови у 76 больных РЯ до начала лечения (69 – серозная аденокарцинома, 4 – эндометриоидная аденокарцинома, 1 – муцинозный рак, 2 – смешанная серозно-эндометриоидная аденокарцинома) и у 31 из них в мониторинге лечения. На момент установления диагноза 6 пациенток имели I стадию заболевания, 2 – II, 41 – III, 27 – IV. Средний возраст пациенток до начала лечения составил 53, 8 года (20–74 года). В качестве дискриминационного уровня СА125 использовали значение 35 ед/мл. Для НЕ4 применяли зависимые от возраста ДУ: моложе 40 лет – 70 пмоль/л, 40–50 лет – 100 пмоль/л, старше 50 лет – 120 пмоль/л. Всего было выполнено 653 исследования СА125 и 517 – НЕ4. Продолжительность маркерного мониторинга больных в среднем составила 25, 6 мес (18–64 мес).
Результаты. Диагностическая чувствительность двух маркеров на старте лечения была высокой: 96, 2% – у СА125 и 92, 3% – у НЕ4. Перед началом лечения медиана кратности превышения ДУ для СА125 составила 57, 9, для НЕ4 – 8, 0. После завершения первичного лечения СА125 оставался повышенным в 11, 5 % случаев, НЕ4 – в 3, 8 % случаев. На этом этапе снизилась и медиана кратности превышения ДУ: до 0, 4 – у СА125 и до 0, 6 – у НЕ4. Диагностическая чувствительность обоих маркеров при развитии рецидива оказалась ниже, чем на старте лечения. Так, при развитии рецидива СА125 был повышен лишь в 79, 5 %, а НЕ4 – в 46, 2 % случаев. Медиана кратности превышения ДУ на этом этапе составила 1, 5 у СА125 и 1, 0 у НЕ4. В 44% случаев СА125 и НЕ4 начинали повышаться в разные сроки при развитии рецидива: у 22 % пациенток СА125 возрастал на 2–4 мес раньше, чем НЕ4, и у 22%, напротив, НЕ4 реагировал раньше СА125. В 56% случаев маркеры начинали возрастать одномоментно. Коэффициент ранговой корреляции между СА125 и НЕ4 составил 0, 56 до начала лечения, снизился до 0, 06 в ремиссии и повысился до 0, 34 при доказанном рецидиве. Различия в реакции СА125 и НЕ4 в динамике опухолевого процесса при продолжительном мониторинге у ряда больных нарастали.
Выводы. Новый серологический маркер НЕ4 целесообразно использовать в сочетании с СА125 для мониторинга больных РЯ для получения более полного представления о состоянии опухолевого процесса на этапах лечения и наблюдения.
Серологические опухолевые маркеры в вопросах и ответах
Серологические опухолевые маркеры в вопросах и ответах
проф. Сергеева Н.С., к.б.н. Маршутина Н.В.
Что такое серологические опухолевые маркеры?
Какую информацию дают анализы опухолевых маркеров?
Возрастание в крови уровней опухолевых маркеров часто указывает на развитие опухолевого процесса, дает дополнительную информацию о степени его распространенности (стадии болезни) и, что особенно важно, об ответе на лечение, т.е. эффективности проведенной терапии. После окончания первичного лечения периодическое исследование опухолевых маркеров часто дает возможность заподозрить развитие рецидива опухолевого процесса раньше традиционно используемых в онкологии методов диагностики.
Для больных с какими злокачественными новообразованиями исследуют опухолевые маркеры?
Известны опухолевые маркеры рака яичников, тела и шейки матки, молочной железы, предстательной железы, органов желудочно-кишечного тракта, легкого других злокачественных новообразований.
Наиболее часто используемые серологические опухолевые маркёры
Серологические опухолевые маркеры
Рак молочной железы
СА 15-3, РЭА, СА 19-9, НЕ4, СА 72-4 (гормоны: пролактин, эстардиол)
СА 125, НЕ4, СА 72-4, СА 19-9
СА 125, НЕ4, СА 19-9, РЭА
Рак поджелудочной железы
Рак мочевого пузыря
Tu M2-PK, SCC, СА 125, НЕ4
Рак предстательной железы
ПСАобщ, ПСАсвоб/ ПСАобщ., [-2] проПСА, индекс здоровья простаты (ИЗП), НЕ4
Рак щитовидной железы:
Тиреоглобулин (ТГ), антитела к ТГ, ТТГ
Метастазы в костях
Хромогранин А, 5-ГИУК, гастрин 17
Если у человека повышен тот или иной опухолевый маркер, означает ли это диагноз «рак»?
Высокие уровни одних маркеров подтверждают подозрения, других- служат основанием для дополнительного обследования, так как концентрации маркеров могут повышаться и при доброкачественных опухолях и воспалительных заболеваниях. Поэтому, если у человека содержание опухолевого маркера превышает норму, следует провести дообследование для установления причины этого и прежде всего исключить наличие злокачественной опухоли. Кроме того, рекомендуется повторить анализ через 1-1,5 месяца. В целом же интерпретацией анализов опухолевых маркеров как и результатов других диагностических методов, занимается врач, имеющий специальную подготовку.
Таким образом, повышение маркера — это не всегда злокачественный процесс, но всегда патологический процесс, который требует дообследования.
Всегда ли повышен опухолевый маркер при наличии злокачественной опухоли?
В ряде случаев у больных со злокачественными заболеваниями уровень маркеров может оставаться в пределах нормы. Это означает, что у отдельных пациентов опухолевые клетки не выделяют в кровь данный маркер, что еще раз подтверждает необходимость использования опухолевых маркеров в комплексе с другими диагностическими методами. Маркеры могут оставаться в пределах нормы и при начальных стадиях опухолевого процесса, так как объем опухоли в этих случаях мал. В то же время для опухолей каждого типа подобрано несколько опухолевых маркеров. Поэтому для многих пациентов с установленным диагнозом злокачественной опухоли удается найти маркер, уровень которого повышен до начала лечения, и использовать этот маркер для мониторинга течения болезни.
Что дает регулярное определение содержания опухолевых маркеров у онкологических больных в процессе лечения и впоследствии при наблюдении за больными?
Оценка содержания опухолевых маркеров в крови дает возможность лечащему врачу получить дополнительную информацию, позволяющую, во-первых, оценить эффективность проведенного лечения и назначить, при необходимости, иную схему терапии. Во-вторых, уровни опухолевых маркеров учитывают и при решении вопроса о прекращении или продолжении химиотерапии больных. Особо следует отметить, что при наблюдении за больными после окончания лечения опухолевые маркеры часто позволяют уловить начало возобновления болезни до ее проявления и раньше других методов диагностики.
Какие опухолевые маркеры и для каких больных наиболее широко используются сегодня?
В настоящее время одним из наиболее успешно используемых в онкологической клинике опухолевых маркеров является простат специфический антиген (ПСА) В США, например, выполняется программа обязательного ежегодного исследования ПСА у всех мужчин старше 45 лет, направленная на выявление начальных форм рака предстательной железы. В нашей стране многие врачи – урологи также назначают пациентам анализ на ПСА. Результаты анализа позволяют выделить группу мужчин для дообследования и, таким образом, выявить рак предстательной железы в ранней стадии, когда терапия приводит к полному излечению. ПСА, кроме того, успешно используется для контроля эффективности лечения как у больных раком, так и пациентов, страдающих аденомой предстательной железы. С помощью ПСА выявляют также начало возобновления заболевания, поэтому уровень этого маркера следует периодически определять у пациентов после проведенного лечения.
Поскольку ПСА может быть повышен не только при раке предстательной железы, но и при доброкачественных процессах в простате (аденома, простатит), существуют методы оценки разных фракций ПСА, что позволяет проводить дифференциальную диагностику для этих заболеваний.
До 80% больных раком яичников имеют повышенный уровень СА125, который значительно снижается в процессе лечения. Это позволяет использовать данный маркер для оценки эффективности лечения рака яичников. При возобновлении опухолевого процесса концентрация СА 125 в крови начинают возрастать за 2-6 мес. до его клинического проявления. На этом свойстве белка СА125 основан метод динамического наблюдения больных раком яичников с целью раннего выявления рецидивов опухоли.
В то же время необходимо знать, что уровни СА125 могут несколько повышаться при доброкачественных опухолях яичников, воспалительных заболеваниях и эндометриозе (в меньшем проценте случаев и меньшей концентрации, чем при раке яичников), что позволяет использовать данный опухолевый маркер для мониторинга пациенток с этими заболеваниями.
В последнее десятилетие в арсенале онкогинекологов появился новый опухолевый маркер рака яичников – НЕ4 (human epididymis protein 4). Повышенные уровни белка НЕ4 обнаруживаются у 88,0% больных раком яичника. При этом НЕ4 значительно реже, чем СА125, повышен у пациенток с доброкачественными гинекологическими заболеваниями и практически не повышается при эндометриозе.
Комбинация НЕ4 с СА 125 позволяет улучшить чувствительность метода дифференциальной диагностики злокачественного и доброкачественного процесса в яичниках и, по мнению ряда авторов, является более точным предиктором злокачественного процесса при наличии у женщины образований в малом тазу. Это крайне важно для выработки адекватной тактики лечения таких пациенток на этапе диагностики.
Анализ данных по сочетанному использованию двух ОМ (СА 125 и НЕ4) в дифференциальной диагностике РЯ с использованием логистической регрессии позволил разработать алгоритм ROMA (risk of ovarian malignancy algorithm). ROMА учитывает концентрации онкомаркеров НЕ4 и СА 125, а также менопаузальный статус пациентки и позволяет рассчитать вероятность рака яичников, разделяя женщин с образованиями в малом тазу на группы с высоким и низким риском данного заболевания. Было показано, что значения ROMA ≥ 27,7% и ≥ 13,1% для женщины в постменопаузе и пременопаузе, соответственно, ассоциированы с высоким риском обнаружения раком яичников.
При колоректальном раке рекомендуется определять маркеры: РЭА, СА 19-9. Показано, что уровень РЭА на старте лечения коррелирует со стадией процесса, с продолжительностью безрецидивного после первичного лчения периода, а также с прогнозом течения опухолевого процесса.
Особенно высокий уровень обнаруживается у пациентов с метастазами в кости, печень, легкие и другие органы. Падение уровня РЭА после лечения является показателем его эффективности, вторичный подъем данного маркера свидетельствует о развитии рецидива и метастазов.
Маркером для мониторинга больных фолликулярным и папиллярным раком щитовидной железы является ТГ (тиреоглобулин). ТГ – гликопротеид коллоида щитовидной железы, предшественник тиреоидных гормонов.
Содержание ТГ в крови может повышаться не только при раке щитовидной железы, но и при тиреотоксикозе, токсической аденоме и тиреоидите. Поэтому по концентрации ТГ нельзя дифференцировать заболевания щитовидной железы. Определение уровня ТГ в крови показано, прежде всего, больным до и после удаления щитовидной железы по поводу рака в качестве контроля радикальности проведенной операции. Выявление ТГ в крови у больных без щитовидной железы свидетельствует о наличии в организме ткани щитовидной железы; при прогрессировании заболевания уровень этого белка возрастает.
Необходимо отметить, что определение ТГ следует проводить не ранее чем через 3 нед после пункционной биопсии щитовидной железы и через 3 мес после удаления органа по поводу рака щитовидной железы.
Таким образом, широко используемые в настоящее время тесты на опухолевые маркеры представляют собой информативные, простые в исполнении, доступные по цене, нетравматичные методы активного выявления злокачественных новообразований и наблюдения за онкологическими больными, позволяющие осуществлять оценку эффективности лечения и доклиническое выявление рецидива заболевания. Кроме того, исследовать опухолевые маркеры весьма полезно у лиц с повышенным онкологическим риском (наличие родственников, больных раком; работники вредных производств и др.) для раннего выявления онкологических заболеваний.
Когда не рекомендуется проводить исследования опухолевых маркеров?
Не рекомендуется исследовать маркеры при острых и обострении хронических заболеваний, а также после инвазивных диагностических процедур. В этих случаях можно получить ложноположительные результаты.
Может ли человек без назначения врача сдать анализ крови для определения конкретного опухолевого маркера?
Да. Это можно сделать и в нашем институте. Но еще раз хотим подчеркнуть, что грамотно назначить анализ и интерпретировать его результаты может только врач. Поэтому лучше до сдачи крови посоветоваться с врачом для решения вопроса о выборе опухолевых маркеров, наиболее информативных для конкретного пациента. В то же время мы не исключаем возможности, в частности, для мужчин, проявлять инициативу и самостоятельно сдавать анализ ПСА, а для женщин СА125.
Что такое рецидив заболевания?
Как правило, лечить рецидив сложнее. Это обусловлено слабым восприятием больного к терапии, ведь организм требует значительного периода времени для восстановления. Также протекает повторное заболевание с осложнениями, дольше положенного времени. И в этот период важно вовремя назначить курс лечения и выявления протекания недуга на ранних этапах. Срок и способ подавления болезни врач назначает индивидуально, в зависимости от прогрессирования и общего состояния пациента, но методы подбираются такие же, как при первостепенной терапии.
Почему важно выявить рецидив на ранних стадиях
При несвоевременном получении квалифицированной медицинской помощи, в зависимости от первичного диагноза, могут проявиться более тяжелые формы болезни. Они быстрее развиваются в организме человека, и вредоносные клетки могут проникнуть в другие системы и органы. Таким образом, провоцируя новые диагнозы и общее ухудшение самочувствия.
При первоначальной слабости и проявлении прежних симптомов, необходимо незамедлительно обратиться к доктору. Обычно первыми признаками рецидива является усугубление ранее характерных симптомов. Таким образом, пациент понимает, что он не вылечился, а только пребывал в состоянии ремиссии, то есть получил краткосрочное улучшение, но не избавился от первостепенного провоцирующего фактора.
Как избежать рецидива
Прежде всего, необходимо регулярно проводить обследование у врача и своевременно сдавать все необходимые анализы на выявления патогенных клеток. В зависимости от первичного диагноза, будет предоставлен ряд методов и рекомендаций, следуя которым, вы навсегда избавитесь от заболевания.
Также важным правилом является изменение образа жизни. Следует внимательно относиться к питанию, отдав предпочтение натуральным продуктам и витаминным комплексам, а также полный отказ от алкоголя.
В обязательном порядке не стоит возвращаться к вредным привычкам. Курение многократно повышает риск возвращения заболевания. Также стоит позволять себе умеренную физическую активность. Регулярные пешие прогулки или плавание, помогут избавиться от плохого настроения, придадут бодрости и энергии, а также лишат вас нескольких лишних килограммов, которые, в свою очередь, являются благоприятным фактором для развития раковых опухолей.
Следуя всем рекомендациям, вы избежите рецидива и сохраните свою жизнь на долгие годы.
Маркерный рецидив что это
Практически все разделы онкологии, как и других медицинских отраслей, содержат ряд спорных вопросов. Крупномасштабные сравнительные исследования, проводимые в настоящее время, безусловно, позволяют в ряде случаев расставить точки над «i», но интенсивное развитие медицинских технологий, которое особенно ощутимо в разделе лекарственной терапии, рождает новые задачи по определению роли и места новых методик в диагностике и лечении различных патологий. Рак яичников не является исключением и также изобилует спорными и порой противоречивыми суждениями.
Более или менее четко определена тактика лечения первичного рака яичников, хотя и этот раздел содержит много вопросов. Напомним, что, согласно существующим сегодня рекомендациям, всем больным с впервые установленным диагнозом рекомендуется оперативное вмешательство в объеме тотальной абдоминальной гистерэктомии и двухсторонней сальпиногоофорэктомии с удалением большого сальника и выполнением стадирующих биопсий брюшины, парааортальных и тазовых лимфоузлов; при невозможности выполнения такого объема рекомендуется максимально возможная циторедукция. В послеоперационном периоде подавляющему большинству больных показана химиотерапия на основе производных платины. Исключение составляют больные с IА, В стадиями высокодифференцированного не светлоклеточного рака, у которых радикальное оперативное вмешательство является достаточным [5].
Забрюшинная лимфаденэктомия
Важным нерешенным хирургическим вопросом является необходимость выполнения и объем забрюшинной лимфаденэктомии. Эта манипуляция не входит в рекомендуемый стандартами объем оперативного вмешательства. Изучению этой проблемы при раннем и распространенном раке яичников посвящены два крупных исследования последних лет. Munro с соавт. ретроспективно оценили результаты лечения 6686 больных с I стадией, оперированных в период с 1988 по 2001 гг. Из них 4092 (61 %) больных имели IA стадию, 392 (5,9 %) – IB, 1840 (27,5 %) – IC и 362 (5,4 %) – неуточненную I стадию заболевания. Из общего числа больных лимфаденэктомия не выполнялась у 3823 человек, у 1533 больных при выполнении забрюшинной лимфаденэктомии были удалены менее 10 лимфоузлов, и у 1329 пациенток при выполнении лимфаденэктомии удалены 10 и более лимфоузлов (медиана числа удаленных лимфоузлов составила 9). Объем лимфаденэктомии (0, менее 10 и от 10 и более лимфоузлов) увеличил продолжительность жизни в подгруппе больных с IC стадией – 5-летняя выживаемость составила в подгруппах соответственно 72,8, 86,7 и 90,1 % – но не повлиял на продолжительность жизни при IA и IB стадиях. Расширенная лимфаденэктомия улучшила также показатели 5-летней выживаемости при светлоклеточном варианте (но не повлияла на этот показатель при всех других гистологических формах) и при низкодифференцированных опухолях по сравнению с I и II степенью дифференцировки. Это ретроспективное исследование указывает на целесообразность расширенных лимфаденэктомий при IC стадии [11].
На большом клиническом материале (15 320 больных с IIIB-IV стадиями рака яичников) был изучен также вопрос о необходимости лимфаденэктомии при поздних стадиях. Среднее число удаленных лимфоузлов в случае выполнения лимфаденэктомии составило в этом исследовании 6 [2]. Все больные были разделены на 4 группы в зависимости от объема лимфодиссекции: 0, менее 10, 10-20, от 20 и более. Выполнение лимфодиссекции и удаление большего числа лимфоузлов привело к увеличению 5-летней выживаемости как во всей группе, так и в каждой подгруппе (табл. 1).
Авторы делают вывод о том, что выполнение расширенных лимфодиссекций улучшает результаты лечения больных эпителиальными опухолями яичника.
Как уже упоминалось выше, с учетом биологических особенностей течения болезни практически всем больным, за исключением IA, В стадии высокодифференцированного не светлоклеточного рака, в послеоперационном периоде показано проведение системной лекарственной терапии на основе производных платины (с учетом спектра токсичности предпочтительным является карбоплатин): у больных с ранними (I-IIА) стадиями можно ограничиться монотерапией карбоплатином (AUC5-7), при распространенной болезни (IIB-IIIC стадии) рекомендуемым режимом является комбинация карбоплатина AUC5-7 в сочетании с паклитакселом 175 мг/м2 (3-часовая инфузия) 6 курсов с интервалом 3 недели [5].
Новые противоопухолевые препараты в первой линии химиотерапии
Отсутствие ощутимого прогресса в лечении рака яичников на протяжении многих лет объясняет стремление ученых усовершенствовать режим химиотерапии первой линии, а появление большого количества новых противоопухолевых средств заставляет продолжать поиск наиболее эффективной комбинации. Все это стало пусковым моментом в инициации исследования GOG-182, предварительные результаты которого были опубликованы в этом году. В данном исследовании новые противоопухолевые препараты подключались к стандартному, выбранному в качестве контроля, режиму «карбоплатин + паклитаксел», либо в качестве третьего компонента, либо использовались в виде чередующихся дуплетов (см. рисунок) [3].
В исследовании GOG-182 приняли участие 4312 больных эпителиальным раком яичников III-IV стадий после циторедуктивной операции. Основным критерием оценки эффективности лечения была продолжительность жизни. Средний возраст больных составил 57 лет, примерно у 75 % была серозная аденокарцинома и у 13 % – IV стадия болезни. Около 80 % больных получили запланированный объем химиотерапии полностью. Предварительные результаты исследования представлены в табл. 2.
Полученные данные наглядно демонстрируют тот факт, что добавление третьего компонента к стандартной комбинации карбоплатин + паклитаксел, а также чередование различных дуплетов не приводит к улучшению результатов лечения по сравнению с контрольной группой, при этом добавление третьего препарата в том или ином варианте серьезно усиливает гематологическую токсичность.
Таким образом, стандартом проведения первой линии химиотерапии остается комбинация карбоплатин + паклитаксел.
Поддерживающая химиотерапия
Большое количество споров ведется вокруг так называемой поддерживающей, или консолидирующей, терапии, которая, по мнению ее сторонников, должна отсрочить или вовсе предотвратить возникновение рецидива заболевания. Под термином «поддерживающая/консолидирующая терапия» понимается проведение дополнительных (свыше 6 стандартных) курсов химиотерапии у больных, достигших полной регрессии опухоли. Для уточнения целесообразности такого подхода было предпринято исследование, в котором больные, достигшие полной регрессии опухоли (отсутствие признаков болезни по данным КТ брюшной полости и СА-125 2 (трёхчасовая инфузия) каждые три недели. После включения в исследование 277 больных и промежуточного анализа результатов оказалось, что время до прогрессирования в группах 3 и 12 курсов лечения паклитакселом составило 21 и 28 месяцев соответственно (р = 0,023). На основании столь существенных различий был сделан вывод о том, что проведение поддерживающей терапии паклитакселом в течение года существенно улучшает результаты лечения больных раком яичников с полной регрессией после индукционной химиотерапии первой линии, и на этом исследование было досрочно прекращено [10]. Однако при дальнейшем наблюдении за больными оказалось, что длительность безрецидивного периода в обеих группах существенно сократилась (до 14 и 21 месяцев соответственно), а различие по этому показателю, хотя и оставалось статистически значимым, не оказывало существенного влияния на продолжительность жизни больных – имелась лишь тенденция к увеличению этого показателя в группе 12 курсов дополнительной терапии (табл. 4) [9]. Это послужило основанием для отказа от рекомендации проведения поддерживающей терапии. Интересным дополнительным выводом этой работы стал анализ результатов лечения в зависимости от уровня СА-125. Оказалось, что при концентрации менее 10 Ед/мл проведение 12 курсов поддерживающей терапии существенно увеличивало продолжительность жизни больных, и, наоборот, при концентрации более 10 Ед/мл проведение 12 курсов лечения не влияло на продолжительность жизни. Иными словами, поддерживающая терапия может быть полезной у больных с высокой чувствительностью опухоли к химиотерапии, так как концентрация СА-125 ниже 10 Ед/мл как раз и является косвенным свидетельством такой высокой чувствительности.
Аналогичные результаты были получены исследователями AGO и GINECO при использовании 4 дополнительных курсов лечения топотеканом после стандартной химиотерапии первой линии карбоплатином и паклитакселом. По числу участниц (n = 1308) это исследование является одним из самых крупных. Статистически значимых различий в показателях эффективности, времени до прогрессирования и общей выживаемости в сравниваемых группах получено не было [15].
Интраперитонеальная химиотерапия
Появление этого метода относится к 1978 г. и связано с именем R.L. Dedrick, который теоретически обосновал целесообразность и перспективность изучения интраперитонеального введения химиопрепаратов при раке яичников. Фактически такой вариант введения цитостатиков можно рассматривать как попытку интенсификации химиотерапии за счет повышения концентрации лекарства в брюшной полости. Однако эффект при интраперитонеальном введении реализуется только в поверхностном слое опухоли, поэтому при больших опухолевых массах использовать этот метод нецелесообразно. С этих позиций больные с небольшими, зачастую микроскопическими, резидуальными проявлениями болезни являются идеальной когортой для интраперитонеальной химиотерапии. В течение последнего десятилетия появились результаты в общей сложности 8 рандомизированных исследований, в которых оценивалась эффективность и переносимость интраперитонеальной химиотерапии в первой линии лечения рака яичников. Во всех исследованиях принимали участие больные, перенесшие хирургическое лечение. В 7 из них стандартный внутривенный режим химиотерапии сравнивался с комбинированным (внутривенным и интраперитонеальным) введением цитостатиков, в 8-м исследовании интраперитонеальная консолидирующая терапия сравнивалась с наблюдением без лечения, в этом исследовании приняли участие больные после хирургического вмешательства и стандартной индукционной химиотерапии. Из числа исследований, давность которых позволяет оценить отдаленные результаты, в большинстве работ продемонстрированы преимущества интраперитонеальной химиотерапии как в показателях безрецидивной (GONO, 2000; GOG-114/SWOG, 2001; EORTC-55875, 2003; GOG-172, 2006), так и общей (SWOG/GOG-104, 1996; GONO, 2000; GOG-114/SWOG, 2001; EORTC-55875, 2003; GOG-172, 2006) выживаемости. Между тем детальный анализ каждого из исследований обнаруживает в дизайне ряд изъянов, касающихся, главным образом, различий в дозовой интенсивности и продолжительности лечения в сравниваемых группах, что является принципиальным. Кроме того, остается целый ряд нерешенных вопросов, касающихся показаний для данного метода, выбора оптимального режима и продолжительности лечения, метода введения препаратов в брюшную полость, целесообразности сочетания с гипертермией и др. Все это не позволяет пока рекомендовать интраперитонеальный способ введения цитостатиков в качестве стандарта первой линии лечения. Между тем очевидно, что это реальный путь повышения эффективности лечения, который заслуживает нашего внимания и дальнейшего изучения [7].
Лечение рецидивов рака яичников
Современная химиотерапия при условии адекватного проведения позволяет добиться ремиссии заболевания примерно у 75 % больных, включая 40 % полных регрессий, однако хорошо известно, что примерно у 50 % больных в различные сроки (в среднем через 16-18 месяцев) возникают рецидивы. Терапия рецидивов представляет собой наиболее дискуссионный раздел онкогинекологии. Более или менее четко можно сформулировать лишь стратегические задачи, общие для подавляющего большинства онкологических больных с диссеминированной болезнью: терапия рецидивов носит паллиативный характер, и, с учетом этого, ее основными целями являются продление жизни и улучшение ее качества за счет уменьшения или, по возможности, полного устранения симптомов, обусловленных опухолевым ростом. Однако тактические вопросы, в частности кого, как и когда лечить по поводу рецидивов рака яичников, пока не решены, о чем свидетельствует полное отсутствие каких бы то ни было указаний на этот счет, например, в рекомендациях Европейского общества медицинской онкологии, на которые мы ссылались выше.
Чем лечить рецидивы? Единственное более или менее устоявшееся положение касается деления рецидивов на платиночувствительные, возникшие по прошествии 6 и более месяцев после завершения предыдущей платиносодержащей химиотерапии, и платинорезистентные (к этой же группе примыкают и платинорефрактерные), возникшие в ближайшие 6 месяцев после окончания платиносодержащей химиотерапии или на фоне нее. В первом случае (платиночувствительные рецидивы) режим химиотерапии следующей линии должен базироваться на производных платины и может даже полностью повторить предыдущую комбинацию. Сложнее обстоит дело с платинорезистентными рецидивами, поскольку понятно, что назначение производных платины в этой ситуации бессмысленно и лечение должно проводиться с использованием других цитостатиков. В число кандидатов для лечения рецидивов входят таксаны (паклитаксел и доцетаксел, если они не использовались ранее), топотекан, липосомальный доксорубицин, гемцитабин, оксалиплатин (несмотря на то что он является производным платины, согласно данным литературы, может быть эффективным при резистентности к цис- и карбоплатину), пероральный этопозид, винорельбин, ифосфамид, альтретамин, тамоксифен; может обсуждаться также назначение экспериментальных препаратов в рамках клинических исследований. Из этого большого числа лекарственных средств преимущества, безусловно, имеют таксаны [14], однако сегодня значительная часть больных получают их в режимах химиотерапии первой линии. Что касается других препаратов, то, к сожалению, сегодня мы не располагаем убедительными данными, которые позволяли бы определить оптимальные режимы и последовательность использования цитостатиков, поскольку эффективность их сопоставима и колеблется в пределах 20-30 %, а прямые адекватно спланированные сравнительные исследования при рецидивах рака яичников не проводились. Прояснить ситуацию в известной степени могли бы результаты рассмотренного выше исследования GOG-182, несмотря на то, что оно касалось первой линии химиотерапии, однако, как мы уже говорили, предварительные данные пока не выявили преимуществ какого-либо из препаратов – участников этого исследования. Остается открытым и вопрос о количестве цитостатиков, включаемых в схему лечения рецидива: монотерапия или полихимиотерапия? Поэтому выбор варианта лечения платинорезистентных рецидивов по-прежнему остается делом произвольным и в нашей стране определяется в наибольшей степени доступностью лекарственных средств.
Большое количество споров связано с вопросом, когда начинать лечение рецидива. Ни для кого не секрет, что зачастую первым и единственным признаком прогрессирования при раке яичников является рост маркера СА-125. Этот маркер, не будучи строго специфичным для рака яичников (может быть повышен при других злокачественных новообразованиях, циррозе печени, перитоните, панкреатите, эндометриозе, лейомиоме матки, овариальных кистах, воспалительных процессах в малом тазу), является большим подспорьем при постановке диагноза (его уровень повышен более чем у 90 % больных с распространенным процессом) и в процессе лечения, помогая оценить эффект терапии и прогноз заболевания, а на этапе наблюдения в большинстве случаев является предвестником рецидива болезни [12, 16]. Действительно, примерно у 70 % больных повышение уровня СА-125 является первым и в течение некоторого времени может быть единственным проявлением болезни. Появление других клинических признаков рецидива, регистрируемых с помощью инструментальных методов исследования, и, тем более, возникновение жалоб может запаздывать на многие месяцы и, по данным литературы, составляет в среднем 4 месяца, колеблясь от одного до 27 (!) месяцев [17, 18].
В ряде регламентирующих документов (например, консенсус рабочей группы по раку яичников, 1993; митинг гинекологической онкологической группы (GOG), 1994) использование СА-125 в рутинной практике рекомендуется только для мониторинга эффективности лечения; какие-либо рекомендации относительно использования этого маркера при отсутствии других проявлений болезни, в т. ч. для ранней диагностики рецидива, а также для принятия решения о начале лекарственной терапии рецидива отсутствуют [1, 4]. В рекомендациях Европейского общества медицинской онкологии, на которые мы ссылались выше, определение уровня СА-125 на этапе наблюдения рекомендуется производить при каждом визите, а его повышенный уровень является основанием для проведения инструментального обследования [5].
Нужно ли начинать лечение при маркерном рецидиве? Сегодня нет аргументов в пользу того, что немедленное или, наоборот, отсроченное начало терапии рецидива предпочтительно с точки зрения выигрыша в продолжительности жизни и улучшении ее качества. Что это означает для клинициста? Учитывая, что химиотерапия рецидивов является паллиативной и в т. ч. направлена на купирование симптомов, обусловленных опухолевым ростом, наиболее логичной при изолированном росте СА-125 представляется тактика наблюдения (без лечения) до появления жалоб или визуализируемых с помощью инструментальных методов проявлений болезни.
С другой стороны, принимая во внимание довольно четкую взаимосвязь между ростом СА-125 и последующим прогрессированием болезни, может обсуждаться немедленное начало противоопухолевой терапии. Однако следует учесть, что при этом мы будем фактически лечить некую «цифру на бумаге», поскольку на этом этапе у больной отсутствуют какие-либо жалобы, обусловленные проявлениями болезни, так как и самих-то проявлений болезни нет. Таким образом, памятуя об одной из двух стратегических задач – улучшении качества жизни, можно однозначно утверждать, что в этой ситуации мы его только ухудшим за счет побочных реакций химиотерапии. Между тем период изолированного роста СА-125, как указывалось выше, может быть довольно долгим, иногда многие месяцы, в течение которых пациентка могла бы вести полноценный образ жизни и не испытывать неудобств, связанных с лечением. Единственным аргументом в пользу немедленного начала химиотерапии в этой ситуации может быть тревожное состояние больной, обусловленное информацией о повысившемся уровне СА-125 и, безусловно, ухудшающее качество жизни. В этой ситуации необходимо детально обсудить с женщиной все возможные сценарии развития событий, и в том случае, если она продолжает настаивать на проведении лечения, как это ни парадоксально звучит, уступить ее просьбе. Здесь, однако, уместно еще раз обратить внимание читателей на неспецифичность маркера СА-125 и в качестве примера представить клиническое наблюдение M. Markman с соавт. [6], касающееся пациентки, у которой диагноз рецидива рака яичников был поставлен не только на основании повышенного СА-125, но и массивного объемного образования в брюшной полости. На фоне химиотерапии был отмечен смешанный эффект в виде выраженного падения уровня СА-125 при минимальном изменении со стороны объемного образования в брюшной полости, обуславливавшего интенсивный болевой синдром. Это послужило основанием для выполнения лапаротомии как для уточнения диагноза, так и устранения болевого синдрома. Итогом хирургического вмешательства было обнаружение в брюшной полости воспалительного псевдоопухолевого инфильтрата при полном отсутствии жизнеспособной опухоли. Этот же автор в более поздней публикации представляет ряд клинических наблюдений, также свидетельствующих о том, что уровень СА-125 не всегда может надежно отражать индивидуальные особенности течения болезни, темп прогрессирования и тяжесть симптомов и потому должен оцениваться критично при принятии решения о начале терапии, ее прекращении или изменении [18]. Иными словами, начиная лечение по поводу рецидива рака яичников, особенно только маркерного, необходимо иметь максимально возможную в данной клинической ситуации уверенность в правильности поставленного диагноза.
Некоторые специалисты предпочитают вообще не определять уровень СА-125 на этапе наблюдения до появления клинических проявлений болезни, и это не лишено здравого смысла, поскольку как раз и решает проблему постоянного эмоционального напряжения пациентки в ожидании результата анализа. В любом случае, пока не доказаны преимущества терапии маркерного рецидива, все рассмотренные варианты ведения больных, с определенными оговорками, имеют право на существование, однако еще раз подчеркнем, что проведение химиотерапии по поводу изолированного повышения СА-125 все-таки остается весьма спорным вопросом [4].
Большие надежды на решение этой проблемы связаны с исследованием OV05, единственным в своем роде, предварительные результаты которого ожидаются в 2008 г. Целью его как раз и является ответ на вопрос, когда же нужно начинать лечение рецидива рака яичников. В исследовании оценивается общая выживаемость и, что очень важно, качество жизни и экономические аспекты в двух группах больных: в первой группе лечение рецидива начинается немедленно при повышении СА-125, во второй группе химиотерапия назначается только по клиническим показаниям, и ни врачи, ни пациентки не информируются об уровне СА-125. Остается надеяться, что результаты этой работы прольют свет на один из наиболее дискутабельных вопросов в лечении рака яичников. Однако, если лечение маркерного рецидива не окажется более эффективным в отношении отдаленных результатов и качества жизни, это будет весомым аргументом в пользу отказа от определения СА-125 в процессе наблюдения за больными в ремиссии, поскольку, помимо финансовых затрат, эта процедура безусловно является причиной хронического стресса у значительного числа пациенток.
Какое количество линий химиотерапии нужно проводить при раке яичников? Зачастую бывает сложно отказать пациентке в продолжении лечения, хотя становится очевидным, что болезнь приобрела резистентность. S. Nishio с соавт. ретроспективно оценили эффективность химиотерапии третьей и четвертой линий у 183 больных с рецидивами рака яичников. В качестве терапии первой линии все больные получали режимы с включением таксанов и производных платины; 55 больных получили химиотерапию третьей линии с использование режимов на основе производных платины и/или таксанов (36 больных) или другие комбинации (19 больных). Эффективность химиотерапии третьей линии составила 34,5 % и существенно не зависела от продолжительности эффекта предыдущей линии (31,4 % и 37,3 % при длительности эффектов менее 6 месяцев и от 6 и более месяцев соответственно); медиана времени до прогрессирования составила 5 (1-19) месяцев, медиана продолжительности жизни – 12 (2-38) и существенно (р = 0,002) различалась в зависимости от продолжительности эффекта предыдущей химиотерапии (8 и 12 месяцев при длительности эффекта менее 6 и от 6 и более месяцев соответственно). Из 47 больных с прогрессированием после третьей линии химиотерапии 29 получили в дальнейшем четвертую линию химиотерапии, эффективность которой составила 27,5 %, медиана времени до прогрессирования – 3 (0-11) месяца. Медиана продолжительности жизни 18 больных, не получавших химиотерапию четвертой линии, была существенно (р = 0,01) ниже, чем у 29 больных, получавших ее: 2 (2-16) и 7 (2-25) месяцев соответственно. Таким образом, по мнению авторов, химиотерапия третьей и четвертой линий способна оказать влияние на продолжительность жизни, а эффект предыдущей линии лечения может предсказать ответ на последующую [13]. Между тем необходимы широкомасштабные проспективные исследования для того, чтобы подтвердить эту гипотезу.
Мы рассмотрели далеко не все дискуссионные аспекты терапии рака яичников и отнюдь не ставили целью дать ответы на все рассмотренные вопросы. Мы попытались лишь представить разные, порой противоположные, точки зрения и взглянуть на проблемы под другим углом, ведь лечение больного – это, в первую очередь, процесс творческий, требующий клинического мышления, и, конечно, не ограничивающийся слепым выполнением рекомендаций, пусть даже самых совершенных, поскольку проблемы реального пациента гораздо более многообразны и всегда индивидуальны, а поэтому, как правило, полностью не укладываются ни в одну классификацию или свод правил.