моб негативная ремиссия что это

Определение минимальной измеримой остаточной болезни у взрослых больных острыми лейкозами

Полный текст:

Аннотация

Введение. Минимальная остаточная болезнь (МОБ) — это небольшое количество опухолевых клеток, которые могут вызвать развитие рецидива после достижения клинико-гематологической ремиссии заболевания.

Цель: проанализировать прогностическую значимость определения МОБ в разных протоколах терапии острых лейкозов.

Основные сведения. Обнаружение МОБ имеет высокую прогностическую ценность при острых лимфобластных и миелоидных лейкозах. Количественная оценка остаточных опухолевых клеток используется для стратификации больных на группы риска, отличающиеся по прогнозу развития рецидива. Исходя из данных стратификации больных (в том числе из величины МОБ в определенных контрольных точках), возможно изменение терапевтической тактики, например выполнение трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Таким образом, определение МОБ при острых лейкозах стало обязательным направлением научно-клинических исследований.

Ключевые слова

Для цитирования:

Гальцева И.В., Давыдова Ю.О., Паровичникова Е.Н. Определение минимальной измеримой остаточной болезни у взрослых больных острыми лейкозами. Гематология и трансфузиология. 2020;65(4):460-472. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-4-460-472

For citation:

Galtseva I.V., Davydova Y.O., Parovichnikova E.N. Detection of measurable residual disease in adults with acute leukaemia. Russian journal of hematology and transfusiology. 2020;65(4):460-472. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-4-460-472

Введение

На рисунке 1 отображена динамика редукции доли опухолевых клеток у 4 больных острыми лейкозами, получающих терапию в рамках конкретного протокола. Морфологическую ремиссию констатируют, если доля бластных клеток в пунктате КМ не превышает 5 %. В конце индукции (точка I) у больного 1 морфологической ремиссии нет, а у больных 2, 3 и 4 она достигнута. Для этих больных целесообразно провести исследование МОБ, однако возникает вопрос — когда и каким методом.

Существует две тактики исследования МОБ: 1) оценка ответа на начальном этапе терапии для определения МОБ-ассоциированных групп риска; 2) последующий мониторинг МОБ у больных, у которых достигнута ПР, для обнаружения МОБ-рецидива и предсказания развития гематологического рецидива. Показано, что начальная кинетика редукции опухолевой массы имеет большую прогностическую значимость [4]. Величину остаточного опухолевого клона измеряют на ранних этапах терапии (например, +15 день), порой и до подтверждения ПР. Быстрый клиренс опухолевой массы и достижение МОБ-негативного статуса в ходе ранних этапов лечения ассоциируются с благоприятным прогнозом, тогда как персистенция МОБ при проведении терапии является неблагоприятным признаком.

В протоколе терапии острых лейкозов предусмотрено определение МОБ в конце индукции методом МПЦ. Например, на рисунке 1 это соответствует точке I, чувствительность метода составляет 0,01 %. Такое раннее определение МОБ часто проводится в протоколах терапии для детей. У больного 2 МОБ обнаруживается и составляет 0,11 %, а больные 3 и 4 имеют МОБ-негативный статус (так как количество остаточных клеток ниже предела чувствительности МПЦ). Впоследствии у больного 2 зафиксирован ранний рецидив, у больного 3 — поздний, а у больного 4 сохраняется ремиссия. Кроме того, рассчитывается количественный порог стратификации на этих точках: если у больного в данной точке терапии значение МОБ будет больше этого порога, то он относится к группе неблагоприятного прогноза. На рисунке 1 порог стратификации составляет 0,05 %, следовательно, больной 2 относится к группе неблагоприятного прогноза.

Длительный мониторинг МОБ на более отдаленных этапах терапии проводится у больных, у которых достигнуты ПР и МОБ-негативный статус. На рисунке 1 у больных 3 и 4 МОБ не выявилась в точке I (конец индукции), и им проведен дальнейший мониторинг в точке II (конец консолидации), а также точках III, IV и V поддерживающей терапии. У больного 4 сохраняется МОБ-негативный статус в течение всего периода. У больного 3 обнаружена МОБ в количестве 0,012 % в точке V, что предшествовало развитию морфологического рецидива (рис. 1).

Однако длительный мониторинг МОБ на отдаленных этапах (через год и более после начала терапии) сопряжен с определенными трудностями. Технологии поиска МОБ являются трудоемкими и дорогостоящими. Кроме того, отсутствие МОБ на отдаленных этапах терапии не является гарантией того, что рецидив в дальнейшем не разовьется [5]. Детекция МОБ может производиться разными методами, которые имеют свои особенности. Например, на рисунке 1 указаны методы МПЦ и ПЦР. Метод ПЦР более чувствителен, чем МПЦ, поэтому и на рисунке 1 чувствительность МПЦ представлена как 0,01 %, а ПЦР — 0,001 %.

Чувствительность методов определения МОБ

Прогностическая значимость МОБ. Пороговые значения МОБ

В разных протоколах приняты разные пороговые значения МОБ в зависимости от контрольной точки исследования, а также применяемого метода (МПЦ или ПЦР). Эти пороговые значения позволяют провести стратификацию больных на группы риска. Обычно определение МОБ для этого проводят на начальных этапах терапии (индукции или консолидации ремиссии), где в пределах одного протокола больные с быстрым клиренсом МОБ имеют более благоприятный прогноз, чем больные с медленным клиренсом и высокими значениями МОБ в контрольных точках.

Чтобы оценить влияние количественных показателей МОБ в конкретной точке протокола на частоту рецидивов, используют анализ выживаемости. По результатам такого анализа рассчитывают оптимальные пороговые значения МОБ, по которым можно выделить группы пациентов с разным риском развития рецидивов. В таблице 1 суммированы данные по пороговым значениям МОБ, полученные в разных исследованиях.

Таблица 1. Пороговые значения минимальной остаточной болезни по данным разных исследований
Table 1. Minimal residual disease cut-offs reported in published sources

Острые лимфобластные лейкозы

Acute lymphoblastic leukaemia

AALL0232, M. J. Borowitz и соавт. [ 11]

AALL0232, M. J. Borowitz et al. [11]

Конец индукции (день 29)

End of induction (day 29)

5-летняя БСВ 86 ± 1 % vs 58 ± 4 %, p

5-year EFS 86 ± 1 % vs. 58 ± 4 %, p

GMALL, N. Gökbuget и соавт. [12]

GMALL, N. G ö kbuget et al. [12]

Вероятность сохранения ПР день 71: 69 ± 3 % vs 42 ± 6 %, р p

Probability of CR, day 71:

69 ± 3 % vs. 42 ± 6 %, p

GRAALL, K. Beldjord и соавт. [13]

GRAALL, K. Beldjord et al. [13].

NILG-ALL09/00, R. Bassan и соавт. [14]

NILG-ALL09/00, R. Bassan et al. [14]

Неделя 16, неделя 22

БРВ, медиана не достигнута vs 1,16 года, р = 0,001

RFS, median not reached vs. 1.16 years, р = 0.001

PETHEMA ALL-AR-03, J.M. Ribera и соавт. [15]

PETHEMA ALL-AR-03, J.M. Ribera et al. [15]

Конец индукции (неделя 5–6) и конец консолидации 3 (недели 16–18)

End of induction (week 5–6)

end of consolidation III (week 16–18)

AIEOP-BFM-ALL, G. Basso и соавт. [16]

AIEOP-BFM-ALL, G. Basso et al. [16]

NOPHO-92, E. Björklund и соавт. [17]

NOPHO-92, E. Bj ö rklund et al. [17]

Острые миелоидные лейкозы

Acute myeloid leukaemia

J.F. San Miguel и соавт. [18]

J.F. San Miguel et al. [18]

5-летняя ВРР: > 1 % — 85 %, 0,1–1 % — 45 %; 0,01–0,1 % — 14 %;

5-year PR: >1 % — 85 %; 0.1–1 % — 45 %; 0.01–0.1 % — 14 %;

L. Maurillo и соавт. [19]

5-летняя БРВ: ≤ 0,035 % — 50 %; > 0,035 % — 22 %; p = 0,009

5-year RFS: ≤0.035 % — 50 %; >0.035 % — 22 %; p = 0.009

HOVON/SAKK AML 42A, M. Terwijn et al. [20]

4-летняя БРВ: ≤ 0,1 % — 52 %; > 0,1 % — 23 %

4-year RFS: ≤0.1 % — 52 %; >0.1 % — 23 %

DCOG ANLL97/MRC AML12, V.H. van der Velden и соавт. [ 21]

DCOG ANLL97/MRC AML12, V.H. van der Velden et al. [ 21]

3-летняя БРВ: 0,5 % — 14 ± 10 %

3-year RFS: 0.5 % — 14 ± 10 %

S. Buonamici и соавт. [22]

S. Buonamici et al. [22]

На протяжении всей терапии

0,25 % — высокая вероятность развития рецидива

0.25 % — high probability of relapse

D. Cilloni и соавт. [23]

D. Cilloni et al. [23]

Т.И. Лобанова и соавт. [24]

T.I. Lobanova et al. [24]

Три группы больных: достигшие 0,01 % после индукции 2. Двухлетняя БРВ составила 90, 48 и 32 % соответственно

Three cohorts: 0.01 % after induction II.

2-year RFS 90, 48 and 32 % respectively

Примечание. ПЦР — полимеразная цепная реакция, МПЦ — многоцветная проточная цитометрия, БСВ — бессобытийная выживаемость, ПР — полная ремиссия, ВРР — вероятность развития рецидива, БРВ — безрецидивная выживаемость, НД — нет данных или количественные данные не представлены.
Note. PCR — polymerase chain reaction, MFC — multicolour flow cytometry, EFS — event-free survival, CR — complete remission, PR — probability of relapse, RFS — relapse-free survival, ND — no data or quantitative data not provided.

Раннее определение количественных показателей МОБ и ранняя стратификация пациентов имеют свои преимущества. В протоколе терапии ОЛЛ для детей и подростков AIEOP-BFM ALL 2000 (NCT00613457) [25] исследование МОБ проводилось на 33-й и 78-й день терапии методом ПЦР, однако экспериментально МОБ оценивалась и на 15-й день методом МПЦ у 830 больных. По результатам исследования выявлено три группы больных: с количеством МОБ на 15-й день от всей когорты больных); с МОБ от 0,1 до 10 % (47 % больных) и более 10 % (11 % больных). Пятилетняя кумулятивная вероятность рецидива у них составила 7,5, 17,5 и 47,2 % соответственно [16].

Таким образом, раннее исследование МОБ способствует ранней стратификации больных на группы риска и проведению корректировки химиотерапии. С одной стороны, если у больного произошел очень быстрый клиренс опухолевой массы (и на основании величины МОБ в контрольной точке установлен благоприятный прогноз), то возможно уменьшить дозы химиотерапевтических препаратов и тем самым снизить частоту развития неблагоприятных эффектов терапии. С другой стороны, когда скорость редукции опухолевых клеток низкая, и в контрольных точках выявляется большое количество МОБ, можно провести интенсификацию терапии, рассмотреть возможность смены препаратов или проведения ТГСК.

Важным является вопрос о предтрансплантационном значении МОБ. Z. Shen и соавт. [32] провели метаанализ, включавший 21 исследование, посвященное влиянию МОБ непосредственно перед ТГСК у больных ОЛЛ. Эти исследования были опубликованы в 1998–2016 гг., а в качестве метода детекции МОБ применялись и МПЦ, и ПЦР. Анализ данных показал, что больные с МОБ-позитивным статусом перед ТГСК имели более высокий риск развития рецидива, чем больные с МОБ-негативным статусом (отношение рисков (ОР) составило 3,26; p а также меньшую продолжительность безрецидивной выживаемости (ОР = 2,53; p и общей выживаемости (ОР = 1,98; p У больных ОМЛ наблюдается такая же закономерность: при выявлении МОБ перед ТГСК вероятность рецидива значимо выше, чем в случае отсутствия МОБ [33][34][35]. S. A. Buckley и соавт. [36] выполнили метаанализ, включивший 19 статей о влиянии МОБ при ОМЛ перед ТГСК, опубликованных в 2005–2016 гг. По результатам анализа, выявление МОБ перед ТГСК ассоциировано с более высоким риском развития рецидива и худшей общей выживаемостью.

В некоторых протоколах терапии ОЛЛ для больных детского возраста проводится анализ МОБ на очень ранних этапах терапии. У детей больных ОЛЛ с ранней МОБ-негативностью риск развития рецидива крайне низкий, поэтому длительный мониторинг МОБ на отдаленных этапах терапии, ассоциированный с инвазивной процедурой забора КМ, у них нецелесообразен. У взрослых больных ситуация иная: даже при достижении ранней МОБ-негативности риск развития рецидива довольно высок и достигает 20–30 % [4][12][39].

Мониторинг МОБ после достижения больным МОБ-негативности также может быть полезен в качестве предиктивного метода обнаружения развивающегося рецидива. В исследовании N. Pemmaraju и соавт. [40] с 2003 по 2014 гг. ОЛЛ диагностировали у 647 взрослых больных, среди них МОБ-негативности, которую определяли МПЦ, достигли 536 (91 %) больных. У МОБ-негативных больных был продолжен мониторинг МОБ в ПР на отдаленных этапах терапии, и у 55 из них была обнаружена МОБ, то есть выявлен МОБ-рецидив. Медиана времени до МОБ-рецидива составила 14 месяцев (разброс от 3 до 58 месяцев). У 44 (80 %) больных в дальнейшем развился морфологический рецидив. Медиана продолжительности сохранения ПР после МОБ-рецидива составила 3 месяца (разброс: У 49 из 55 больных с МОБ-рецидивом до развития морфологического рецидива проводилась терапия: у 16 больных продолжили поддерживающую терапию в соответствии с протоколом, у 15 больных провели интенсифицированную терапию, у 9 больных сменили терапию и включили неларабин, блинатумомаб или ритуксимаб, и у 9 больных выполнили ТГСК. При сравнении этих терапевтических подходов не было получено достоверных отличий по общей выживаемости, однако выборки больных были небольшими [40].

Основываясь на представленных данных, целесообразно проведение оценки МОБ у взрослых больных, по крайней мере ОЛЛ, через каждые 3 месяца до конца поддерживающей терапии [4][40][41].

Таким образом, определение МОБ интегрировано в протоколы терапии и проводится в определенные контрольные точки определенным методом. Нельзя пороговые значения МОБ, полученные на одном протоколе, автоматически переносить на другой. При разработке нового протокола или режима химиотерапии необходимо проводить проспективные исследования и определять пороговые значения и контрольные точки, а не заимствовать их из других протоколов. Методы оценки МОБ в российских протоколах терапии острых лейкозов у взрослых представлены в таблице 2.

Таблица 2. Исследование минимальной остаточной болезни в российских протоколах терапии острых лейкозов у взрослых
Table 2. Minimal residual disease estimation in national treatment protocols for acute leukaemia in adults

Источник

Как организовать жизнь после рака

Ремиссия при онкологических заболеваниях – это состояние, при котором все симптомы патологии пропадают и дальнейшее развитие опухоли не происходит.

Обычно под выздоровлением понимают пятилетнюю выживаемость после рака. При этом, у человека в течение пяти лет не должно появиться никаких симптомов опухоли, а также она не должна определяться на диагностических исследованиях. Такое состояние называют устойчивой ремиссией. По сути, тут врачи слегка перестраховываются и редко используют термин «выздоровление». Ведь гарантировать уничтожение всех без исключения раковых клеток в организме пока, увы, невозможно. Однако ремиссия на протяжении пяти и более лет – достаточно надежное тому подтверждение.

Каждый пациент должен четко знать, что возвращение к нормальной и полноценной жизни после рака возможно и даже необходимо. Но для этого ему потребуется несколько скорректировать привычки и крайне внимательно следить за состоянием здоровья.

Страхи выздоровевших пациентов

Разумеется, это, прежде всего, опасение, что болезнь вернется, страх рецидива после рака. Побороть его поможет четкое соблюдение рекомендаций врача, нужной диеты и распорядка дня. Однако если страх нарастает, приводя к развитию навязчивой тревожности и фобии – это уже серьезная проблема. Она может провоцировать ненужные самоограничения, создавать трудности во взаимоотношениях с окружающими и т.д. Решить эту проблему поможет обращение к профессиональному психологу.

Возвращение к нормальному образу жизни

Появятся ли у пациента, перенесшего онкозаболевание, какие-либо ограничения? Вполне возможно. Например, современное лечение рака нередко предполагает использование масштабных хирургических вмешательств. В зависимости от того, какой именно орган или его часть были удалены, может понадобиться определенная коррекция образа жизни человека, а также специальные уходовые процедуры.

Универсальные советы врачей

Вне зависимости от типа злокачественной патологии основой успешной реабилитации после рака специалисты считают:

Физические нагрузки

Опухолевые заболевания практически всегда сопровождаются синдромом повышенной усталости. Эффекты, связанные с плохим общим самочувствием, могут преследовать пациента еще некоторое время после завершения лечебного курса. И избавиться от таких проблем можно как раз с помощью физических упражнений.

Разумеется, вся активность должна быть строго дозирована, а увеличивать или корректировать ее должен специалист по лечебной физкультуре. Кроме того, очень важно, чтобы пациент имел достаточное время не только для труда, тренировок и бытовых забот, но и для полноценного отдыха. Данные многочисленных исследований доказывают, что те пациенты, которые проходят индивидуальные тренировочные программы и регулярно подвергают свой организм адекватным физическим нагрузкам, намного скорее возвращаются к полноценному образу жизни.

Благодаря правильно дозированной активности можно:

Питание

И во время, и после лечения пациенты должны уделять особенное внимание тому, какие продукты входят в их ежедневный рацион. При этом необходимо помнить, что применяемые в онкологии фармакологические препараты могут в значительной степени влиять на изменение вкусовых ощущений. Кроме того, одним из распространенных побочных эффектов этих лекарственных средств служит снижение аппетита, а также появление тошноты.

Однако подобные нарушения носят временный характер и после окончания курса лечения будут постепенно ослабевать вплоть до полного исчезновения. Но, пока они не пропали, лучше стараться разбить приемы пищи на несколько небольших порций, а для выбора блюд обратиться к профессиональному диетологу. Он поможет составить сбалансированный рацион, со всеми необходимыми для правильного обмена веществ элементами. И при этом учитываются индивидуальные особенности пациента, в том числе сложность перенесенного заболевания.

Вредные привычки

Конечно же, человеку необходимо избавиться от привычек, наносящих вред его здоровью, таких как употребление спиртных напитков и табакокурение. Они повышают риск развития рецидивов, усиливают побочные эффекты фармакологической терапии и значительно удлиняют период восстановления после онкологии.

Психологическая поддержка

Нередко всплеск эйфории и радости после победы над злокачественным заболеванием со временем переходит в некое разочарование, человек с трудом находит себе занятие, ему все кажется малозначимым. Таким пациентам потребуется, в первую очередь, помощь родных и близких, которые заново покажут ему ценность отношений, красоты мира и вызовут интерес к жизни. Иногда в таких случаях будет полезно и вмешательство психолога.

Профилактические скрининги

Важнейшее значение в жизни после рака имеют меры, направленные на предотвращение повторного развития заболевания. Ведущую роль играет регулярное посещение консультаций специалиста и прохождение медицинских обследований, согласно разработанному лечащим врачом графику.

Не меньшей значимостью обладают также и самостоятельные осмотры доступных частей тела: кожных покровов, слизистых оболочек, мягких тканей (например, молочной железы). К сожалению, уже случившийся эпизод онкологического заболевания означает, что вероятность появления другой злокачественной патологии у данного человека повышена. Теперь он автоматически относится к группе риска.

Соблюдение всех врачебных рекомендаций, здоровый образ жизни, сбалансированная диета и адекватные физические нагрузки помогут справиться со всеми последствиями раковой опухоли и в кратчайшие сроки вернуться к полноценной жизни.

Материал подготовлен по согласованию с врачом «Анадолу» медицинским онкологом Синаном Караасланом.

Источник

Через матрицу теории к реальному пациенту: междисциплинарный подход в терапии индолентных НХЛ

На сателлитном симпозиуме «Через матрицу теории к реальному пациенту. Междисциплинарный подход в терапии индолентных НХЛ» эксперты обсудили главные вопросы терапии фолликулярной лимфомы и подходы к персонализированной терапии при хроническом лимфолейкозе

14 октября в Москве в рамках XVIII Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы» состоялся сателлитный симпозиум «Через матрицу теории к реальному пациенту. Междисциплинарный подход в терапии индолентных НХЛ». Председателями симпозиума выступили Гаяне Сергеевна Тумян, д.м.н., профессор кафедры онкологии и паллиативной медицины им. академика А.И. Савицкого Российской академии непрерывного профессионального образования Минздрава России, заведующая отделением химиотерапии гемобластозов ФГБУ «НМИЦ им. Н.Н. Блохина», Москва, и Карстен Утофт Ниманн, PhD, профессор кафедры клинической медицины Университета Копенгагена, ведущий научный сотрудник и заведующий лабораторией лейкозов, отдел гематологии, Госпиталь Rigshospitalet, Копенгаген, Дания.

Первая часть симпозиума «Не упустить важное у пациента с фолликулярной лимфомой: ИГХ, ПЭТ-КТ, выбор терапии» была посвящена диагностике и терапии фолликулярной лимфомы (ФЛ) – наиболее распространенной формы индолентных (вялотекущих) неходжкинских лимфом (НХЛ), которая развивается из B-клеток и составляет до 20% всех злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. Длительное время ФЛ протекает бессимптомно, что затрудняет своевременную диагностику и начало терапии. Наиболее распространенным симптомом заболевания является увеличение периферических и висцеральных лимфатических узлов, а на более поздних стадиях – ночная потливость, утомляемость и снижение веса.

Чтобы избежать возможных ошибок на этапе диагностики и выбора терапии для пациентов с индолентными НХЛ, клиницисту важно помнить, что индолентные НХЛ – это гетерогенная группа злокачественных лимфоидных опухолей, которая даже в рамках одного варианта заболевания, например, ФЛ, может протекать по-разному: в одних случаях, можно за больным наблюдать без начала противоопухолевого лечения, в других – болезнь отличается агрессивным течением и быстрым прогрессированием – прокомментировала Гаяне Сергеевна.

На основе клинических наблюдений пациентов с ФЛ междисциплинарная команда экспертов разобрала весь путь: от диагностики до выбора терапии. Первым с обсуждением проблем морфологической диагностики ФЛ выступил Юрий Александрович Криволапов, д.м.н. профессор, заведующий отделением клинической молекулярной морфологии Северо-Западного государственного медицинского университета имени И.И. Мечникова Минздрава России, член панели патологов Европейской сети исследования лимфом, член Европейской рабочей группы исследования костного мозга, Санкт-Петербург.

Фолликулярная лимфома – фенотипически, генетически и клинически неоднородная группа опухолей лимфоидной ткани, которая сопровождается пролиферацией опухолевых центроцитов и центробластов, ассоциированной с дезорганизованной сетью фолликулярных дендритных клеток. Для постановки диагноза клиницисту важно иметь как можно более полную информацию о гистологических характеристиках опухоли, в частности о типе роста опухоли: фолликулярном (>75% фолликулярного компонента), фолликулярном и диффузном (25%-75% фолликулярного компонента), фокально фолликулярном ( 150 центробластов/1.59 мм2, но есть центроциты), Gr3b (только центробласты, центроциты отсутствуют). Зоны диффузного роста, содержащие более 150 центробластов на 1.59 мм2 обозначают как «диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) ± фолликулярная лимфома Gr1-2, Gr3a или Gr3b». Диагноз ФЛ Gr1-2 с пролиферирующей фракцией >40% может быть дополнен указанием «с высокой пролиферативной активностью».

Трудность диагностики ФЛ во многом обусловлена большим разнообразием морфологических вариантов, неоднозначным иммунофенотипом, а также внешним сходством с другими лимфомами. Среди фенотипических вариантов ФЛ наиболее часто встречаются BCL2-негативная ФЛ, CD10/BCL6-негативная, CD5-позитивная, Cyclin D1- позитивная и CD30-позитивная формы. Молекулярные варианты ФЛ включают опухоли «de novo» с перестройками генов MYC и BCL2 и/или BCL6, которые характеризуются агрессивным течением и более выраженным ответом на интенсивную терапию; NOTCH-мутантная (BCL2-отрицательная) форма; формы, связанные с мутацией генов эпигенетических регуляторов CREBBP, MLL2, EP300, EZH2 и MEF2B, возникающие на ранних стадиях заболевания; формы, связанные с аномалией 1р36/TNFRSF14 и крупноклеточная лимфома с перестройкой IRF4 с диффузным или диффузным-фолликулярным типом роста.

Профессор Криволапов подчеркнул, что для правильной оценки степени (градации) необходим учет характеристик используемых приборов (микроскопа, экрана монитора) и изучаемых признаков. Существующие методологические ограничения и систематические ошибки становятся ведущими факторами, оказывающими влияние точность морфологического диагноза ФЛ.

«С точки зрения статистики, прогностические факторы в патоморфологии относятся к непрерывными переменными, поэтому для определения пороговых значений для принятия решения, например, о степени (градации) ФЛ, необходимо проведение ROС-анализа. Однако, в силу сложности ROС-анализа, эти пороги часто определяют интуитивно или «волюнтаристски», что приводит к низкому межисследовательскому согласию и ставит под сомнение надежность используемых количественных морфологических критериев» – прокомментировал лектор.

Тему диагностики пациентов с ФЛ продолжил Максим Ярославович Смолярчук, врач-радиолог, эксперт ГБУЗ НПКЦ Диагностики и Телемедицины ДЗМ, заместитель главного внештатного специалиста по лучевой диагностике г. Москвы по радионуклидной диагностике, Президент МОО «Общество ядерной медицины», Москва. Максим Ярославович рассказал о роли ПЭТ/КТ в первичном стадировании и контроле ответа на терапию у пациентов с ФЛ.

Максим Ярославович отметил, что использование ПЭТ/КТ является обоснованным для опухолей, активно накапливающих 18F-фтордезоксиглюкозу (18F-ФДГ), а именно лимфомы Ходжкина и агрессивных Т- и В-клеточных неходжкинских лимфом. Это обусловлено так называемым эффектом Варбурга – переходом клеток опухоли на значительно менее энергоэффективный анаэробный гликолиз, сопровождающийся увеличением экспрессии GLUT1 рецепторов на клеточных мембранах. Для опухолей маргинальных зон и первичных экстранодальных поражений этот метод оказывается менее эффективным.

«В 62% случаев при ФЛ использование ПЭТ/КТ приводит повышению стадирования заболевания при I-II стадиях, выставленных по КТ. Помимо этого, ПЭТ/КТ обладает гораздо более высокой чувствительностью, по сравнению с КТ, которая достигает 97% (vs 64% у КТ)» – отметил Максим Ярославович.

Традиционно в качестве основного прогностического фактора и показателя ответа на терапию по данным ПЭТ/КТ используется максимальный уровень захвата глюкозы клетками опухоли – SUVmax (standardized uptake value). Однако лектор подчеркнул, что показатель SUV не вполне достоверно отражает реальный уровень захвата 18 F-ФДГ, так как его расчет зависит от множества внешних и внутренних факторов – калибровки томографа, типа детекторов аппарата, используемых алгоритмов коррекции поглощения, изменения метаболизма глюкозы на фоне лечения, размера образования и т.д.

Актуальной остаётся пятибалльная шкала оценки эффективности лечения лимфом, аналогичная шкале Deauville, используемой при ХЛЛ и ДBКЛ, она имеет высокую прогностическую ценность, проста в использовании и минимально зависит от особенностей оборудования.

В настоящее время активно разрабатываются и вводятся в клиническую практику более объективные количественные методы изучения метаболизма опухоли, в частности общий метаболический объем всего опухолевого поражения (total metabolic tumor volume, TMTV), который коррелирует с показателями безрецидивной (БРВ) и общей (ОВ) выживаемости больных ФЛ.

Важную роль в диагностике и контроле ответа на терапию ФЛ также играют визуальные критерии накопления 18F-ФДГ в костном мозге – выше, ниже или на уровне печени.

«Несмотря на то, что ПЭТ/КТ при ФЛ не заменяет трепанобиопсию костного мозга, метод позволяет визуализировать более активную и агрессивную опухоль и большую инфильтрацию, поэтому является более точным прогностическим фактором ОВ по сравнению с трепанобиопсией» – прокомментировал лектор.

Говоря об оценке эффективности лечения, Максим Ярославович подчеркнул, что и в этом случае КТ имеет крайне низкую предиктивную ценность по сравнению с ПЭТ/КТ.

Вопрос выбора тактики терапии пациентов с ФЛ разобрала в своем докладе Гаяне Сергеевна Тумян.

10-летняя выживаемость больных ФЛ составляет 70-80%. В то же время, существует категория больных с так называемым «высоким риском» – это пациенты с ранним рецидивом и\прогрессированием заболевания в течение 24 месяцев от начала лечения и больные с гистологической трансформацией в крупноклеточную лимфому. В этой популяции риск смерти от ФЛ в 4-5 раз выше и 5-летняя общая выживаемость составляет 40-50%. Кроме этого, ФЛ характеризуется высокой частотой рецидивирования, причем каждая последующая ремиссия, как правило, короче предыдущей – отметила Гаяне Сергеевна Тумян.

Говоря о выборе первой линии терапии ФЛ, лектор обсудила результаты клинического исследования III фазы GALLIUM с участием 1202 больных с ранее нелеченой ФЛ. Пациенты, достигшие полного или частичного ответа в ходе индукционного этапа (обинутузумаб или ритуксимаб в комбинации с химиотерапией), получали в дальнейшем поддерживающую терапию антиCD20 моноклональными антителами в течение 2-х лет. Что выбрать в комбинации с химиотерапией: обинутузумаб (Газива®) или ритуксимаб?

По показателям 5-летней выживаемости без прогрессирования (ВБП) эффективность обинутузумаба в комбинации с химиотерапией (G-ХТ) превосходила по эффективности ритуксимаб (R-ХТ) 70.5% против 63% (отношение рисков, ОР 0.76, p=0.004). В группе больных с полным метаболическим ответом после индукции ВБП была выше среди пациентов, принимающих обинутузумаб (73.8% против 65.9% в группе ритуксимаба; ОР 0.71, р=0.04). Таким образом, обинутузумаб имел преимущества перед ритуксимабом по ВБП во всех подгруппах больных ФЛ. Кроме того, по сравнению с терапией с ритуксимабом, обинутузумаб в качестве первой линии терапии на 46% снижал риск раннего прогрессирования – прогрессирования заболевания в течение 24 месяцев (POD24), которого так опасаются клиницисты. Риск гистологической трансформации в диффузную В-крупноклеточную лимфому, который в группе больных с ранним прогрессированием ФЛ достигает 20% (каждый пятый пациент), также был ниже на фоне терапии G-ХТ и составил 40% против 60% в группе R-ХТ. Таким образом, по сравнению с терапией с ритуксимабом, обинутузумаб демонстрировал клинически значимое преимущество по показателям выживаемости без прогрессирования, независимо от режима химиотерапии, риска раннего прогрессирования и риска трансформации.

После определения в схеме моноклонального антитела встал вопрос выбора режима химиотерапии. Как показали результаты клинических исследований сравнения эффективности комбинации ритуксимаба с бендамустином (R-B) и ритуксимаба с CHOP (R-CHOP), показатели ВБП зависели от наличия этапа поддерживающей терапии. Так, согласно исследованию PRIMA, преимущества в поддерживающей терапии после режима R-CHOP были получены во всех подгруппах пациентов, независимо от возраста, пола, распространенности заболевания и ответа на индукцию.

В отсутствии поддерживающей терапии, эффективность R-B статистически значимо превосходила эффективность R-CHOP по показателям ВБП. При использовании поддерживающей терапии ритуксимабом после R-CHOP (Rmaint) по уровню ВБП R-B не превосходил R-CHOP+Rmaint. Таким образом, мы можем предположить, что поддерживающая терапия улучшала ВБП только после R-CHOP и не влияла существенно на показатели выживаемости при использовании R-B.

«Казалось, можно было бы просто выбрать бендамустин в качестве химиотерапии и не давать еще 2 года поддерживающую терапию, но не все так просто, важно учитывать также безопасность лечения» – прокомментировала лектор.

В комбинации бендамустина как с обинутузумабом, так и с ритуксимабом, частота токсических смертельных осложнений была достоверно выше по сравнению с СНОР, что связано с развитием длительной Т-клеточной деплеции и высоким риском тяжелых инфекций в случае применения бендамустина. С другой стороны, лектор подчеркнула, что в условиях пандемии, проблемы, связанные с длительным применением ритуксимаба, становятся особенно жизнеугрожающими, и существующие международные и российские рекомендации говорят о более сдержанном отношении к поддерживающей терапии.

На примере реального клинического случая Гаяне Сергеевна обратила внимание слушателей на развитие рецидива на фоне приема ритуксимаба, которое отражает развитие рефрактерности к препарату. Для этой категории больных предпочтительной опцией является назначение обинутузумаба в комбинации с бендамустином (GB). По данным исследования GADOLIN, применение режима GB с дальнейшей поддерживающей терапией обинутузумабом на 48% снижает риск прогрессирования заболевания или смерти по сравнению с монотерапией бендамустином у больных ФЛ, рефрактерных к ритуксимаб-содержащим режимам. Кроме того, применение обинутузумаба с бендамустином практически в 2 раза увеличивало время в ремиссии и время до начала следующей терапии ФЛ.

Подводя итоги своего доклада, лектор подчеркнула, что ФЛ является биологически гетерогенной опухолью с крайними вариантами течения заболевания.

В будущем, мы должны подойти к «персонализированной» медицине, основанной на молекулярной характеристике опухоли, индивидуальных возможностях организма, совокупности различных прогностических и предикторных факторов, оценке глубины противоопухолевого ответа. Улучшение результатов лечения возможно путем комбинации новых препаратов с разными механизмами действия, направленными как на опухоль, так и на реактивное микроокружение, которое играет ключевую роль при ФЛ. А раннее назначение обинутузумаба в комбинации с химиотерапией позволяет частично компенсировать отсутствие четких критериев, определяющих крайне неблагоприятную по прогнозу группу больных ФЛ» – прокомментировала в завершении Гаяне Сергеевна.

Симпозиум завершил Карстен Утофт Ниманн, PhD, профессор кафедры клинической медицины Университета Копенгагена, ведущий научный сотрудник и заведующий лабораторией лейкозов, отдел гематологии, Госпиталь Rigshospitalet, Копенгаген, Дания. Профессор рассказал о персонализированной терапии при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) на основе понимания МОБ-адаптивной (минимальной остаточной болезни) терапии.

«ХЛЛ – заболевание, при котором часто применяется «выжидательная тактика», прежде чем начать терапию. Именно в этот период пациент оказывается наиболее уязвим к инфекционным заболеваниям. Однако риск инфекции и осложнений также сохраняется и после начала терапии» – отметил лектор.

Для контроля эффективности и динамики ответа на терапию рекомендуется оценивать показатель минимальной остаточной болезни (МОБ) с помощью методов проточной цитометрии, секвенирования нового поколения, ПЦР и др. объективных лабораторных методов.

Невыявляемая МОБ (при содержании содержания ХЛЛ клеток

Источник