миртазапин для чего назначают

Как использовать миртазапин в клинической практике?

М. Ю. Дробижев, С. В. Кикта
ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова, ГМУ УД президента РФ.

С появлением значительного числа новых антидепрессантов (тимоаналептиков), открываются возможности для индивидуального подбора препарата наиболее адекватного психопатологическим особенностям курируемого состояния. Реализация такой возможности сопряжена с точной оценкой спектра психотропной активности препарата, включая симптомы (синдромы мишени) и их соответствие механизмам действия препарата. Вместе с тем эта имеющаяся в открытой печати информация порой разноречива.

Возьмем, к примеру, миртазапин, доступный в настоящее время в нашей стране как в виде брендового препарата (Ремерон), так его дженериков, включая Миртазонал (произведенный фирмой Актавис). Характеристики спектра психотропной активности этого антидепрессанта можно встретить в различных источниках. Так, в распространенном и доступном для практикующих психитаров справочнике Vidal сообщается, что Миртазонал ослабляет выраженность таких симптомов депрессии как ангедония, психомоторная заторможенность, нарушения сна, снижение массы тела, суицидальные мысли, колебания настроения, потеря интереса к жизни (6). При этом указывается, что этих эффектов препарат достигает за счет блокады центральных пресинаптических α2-рецепторов, которые повышают норадренергическую нейротрансмиссию, а также усиления нейротрансмиссии в серотонинергических синапсах только через серотониновые 5-HT1-рецепторы, т.к. другие серотониновые 5-HT2- и 5-HT3-рецепторы блокируются.

Что же касается того, как Миртазонал (равно как и другие антидепрессанты) достигает указанных эффектов, то сообщается следующее. Депрессии с проявлениями позитивной аффективности поддаются лечению этим препаратом (наряду с иными антидепресантами) вне зависимости от его фармакологических свойств (воздействие на серотонинергические, норадернергические структуры мозга и т.д.). При депрессивных состояниях с негативной аффективностью Миртазонал (равно как и другие современные антидепрессанты, обладающие высокой, по сравнению с ТЦА, нейрохимической селективностью) легче переносятся, не сопряжен с поведенческой токсической, и гипотетически более эффективен.

В пределах терапевтической схемы, которая развивается другой известной школой отечественной психофармакологии, возглавляемой профессором С.Н. Мосоловым, место Миртазонала представляется следующим образом. В первом издании справочного руководства по психотропным и противоэпилептическим препаратам, разрешенным к применению в России (7) сообщается, что препарат может назначаться как при депрессиях с тревогой и ажитацией, так и заторможенностью, апатией, поскольку относится к сбалансированным антидепрессантам с преобладанием анксиолитического и мягкого седативного действия. Иная версия показаний излагается в следующем издании справочного руководства (3). В качестве показаний для Миртазонала фигурирует лишь депрессии с тревогой и ажитацией. В то же время сам препарат рассматривается уже в качестве седативного антидепрессанта. Важно, также, что в обоих случаях не уточняется, как представленный спектр психотропной активности соотносится с механизмом действия этого медикаментозного средства: селективное воздействие на определенный подтип постсинаптических серотониновых рецепторов.

Наконец, приведем данные фундаментального обзора, посвященного рассматриваемому препарату, напечатанному в одном из наиболее солидных отечественных изданий, посвященных психиатрии и психофармакологии (2). Автор этой публикации П.В. Морозов, обобщая накопленный опыт работы с антидепрессантом, сообщает о высокой эффективность препарата при лечении депрессий с тревогой и бессонницей и быстроте начала действия. Однако и из этого обзора остается неясно, как психотропная активность антидепрессанта связана с его довольно сложным механизмом действия. Так, указывается лишь, что препарат является специфическим антагонистом центральных α2-рецепторов и обладает незначительным действием на α1-рецепторы. Блокада пресинаптических α2-рецепторов вызывает увеличение высвобождения норадреналина. Последующая активация α1-рецепторов ведет к активизации серотониновых клеток, а непосредственная блокада ингибирования α2-гетерорецепторов, расположенных на окончаниях этих нейронов, ведет к увеличению высвобождения серотонина. Причем указанный нейротрансмиттер действует в дальнейшем только серотониновые рецепторы первого типа (5HT1-рецепторы), в то время как 5HT2-, 5HT3-рецепторы (второго и третьего типа) блокированы рассматриваемым антидепрессантом.

Таблица 1.

Показатели, характеризующие практику применения антидепрессантов, в сравнении с рекомендациями, представленными в справочнике Vidal (4, 6)

Его получали лишь 1,2% из числа обследованных больных. На практике это означает, что нередки случаи, когда практикующие психиатры имеют весьма незначительный опыт использования миртазапина.

Таблица 2.

СДМ, депрессивные синдромы и их тяжесть (1).

Важно, что между проявлениями СДД, СДН, СДС и механизмом действия антидепрессантов устанавливаются значимые соотношения. Действительно, подавляющее большинство современных препаратов, обладающих тимоаналептическими свойствами, можно дифференцировать на группы, в соответствии с их способностью восполнять недостаток одного, двух или даже трех моноаминов, что рассматривается в качестве т.н. первичных фармакологических свойств антидепрессантов (таблица 3).

Таблица 3.

Классификация антидепрессантов: группы и механизмы действия (1).

Возвращаясь теперь к Миртазоналу, укажем, что согласно современным представлениям, этот антидепрессант относится к препаратам тройного действия, восполняющего дефицит трех моноаминов (дофамина, серотонина, норадреналина). Происходит это следующим образом (рисунок 1).

Рис 1. Норадренергический и серотонинергический нейроны при депрессии: действие Миртазонала

Миртазонал блокирует различные регуляторные α1 и α2 адренорецепторы (10). Последние (α2 адренорецепторы) необходимы, прежде всего, для самого норадреналинового нейрона, что он «понимал» достаточно ли он эффективно действует. Располагаясь на этом нейроне (за это они называются ауторецепторами) α2 адренорецепторы как бы тестируют окружающее пространство на наличие норадреналина. Если последнего много, он воздействует на α2 аутоадренорецепторы и норадреналиновый нейрон перестает выбрасывать рассматриваемый нейротрансмиттер. Блокада этих рецепторов приводит к обратному результату. Норадреналиновый нейрон продолжает «работать», выбрасывая норадреналин. В результате подвергаются редукции симптомы, связанные с СДН.

Однако регуляторные α2 адренорецепторы имеются и на серотониновом нейроне (за это они называются гетерорецепторами). Воздействуя на эти гетерорецепторы, норадреналин способен прекратить выброс серотонина. Блокада этих рецепторов, напротив, способствует выделению указанного нейротрансмиттера. В результате подвергаются редукции симптомы, связанные с СДС. Кроме того, уровень серотонина повышается и иным способом.

Наконец, назначение Миртазонала ведет к усилению нейротрансмиссии в серотонинергических синапсах через серотониновые рецепторы первого типа (5-HT1), т.к. аналогичные рецепторные структуры 2-го и 3-го типов (5-HT2 и 5-HT3) блокируются этим антидепрессантом.

Следует, однако, отметить, что роль серотониновых рецепторов 2-го типа в механизме действия Миртазонала на этом не исчерпывается. Дело в том, что блокада серотониновых рецепторов типа 2А и 2С способствует выделению в головном мозге дофамина и норадреналина. Происходит это следующим образом (рисунок 2).

Рис. 2. Серотониновый, дофаминовый и ГАМК-нейроны при депрессии: действие Миртазонала

Регуляторные серотониновые рецепторы типа 2А (5-НТ2А) располагаются как на ГАМКергическом, так и на дофаминовом нейроне. При воздействии на них серотонина способны работа этих нейронов затрудняется. В результате редуцируется активирующее воздействие ГАМК на дофаминовый нейрон. Последний, кроме того, тормозится при непосредственном воздействии серотонина на его собственные 5-НТ2А рецепторы. Миртазонал, блокируя эти серотониновые рецепторы способствует активации дофаминовых нейронов. Это в свою очередь ведет к увеличению содержания в головном мозге дофамина. В результате подвергаются редукции симптомы, связанные с СДД.

В многом сходное действие оказывает Миртазонал на серотониновые рецепторы типа 2С (5-НТ2С) (рисунок 3).

Рис. 3. Серотониновый, дофаминовый и норадреналиновый нейроны при депрессии: действие Миртазонала

Эти регуляторные рецепторы под действием серотонина способны затормозить ГАМКергические нейроны. Последние, в свою очередь, снижают активность норадреналиновых и дофаминовых нейронов. Миртазонал, блокируя серотониновые рецепторы типа 2С (5-НТ2С), напротив, растормаживает ГАМКергические нейроны. Те в свою очередь повышают активность норадреналиновых и дофаминовых нейронов. В результате в головном мозге растет уровень норадреналина и дофамина, а симптомы, свойственные СДН и СДД, редуцируются.

Кроме того, широкому использованию препарата могут препятствовать т.н. дополнительные фармакологические свойства Миртазонала. Имеется в виду способность препарата блокировать H1 гистаминовые, серотониновые рецепторы 3-го типа (5-НТ3). Это приводит к развитию седативного эффекта, улучшению сна, аппетита (блокада H1 гистаминовых рецепторов), а также выраженному противорвотному действию (блокада 5-НТ3 рецепторов) (10). Кроме того, по некоторым данным Миртазонал является частичным агонистом каппа 3 опиоидных рецепторов (9). Соответственно, предполагается, что антиноцицептивное (обезболивающее) действие препарата, весьма важное при лечении соматизированных депрессий, реализуется не только через нормализацию обмена норадреналина и серотонина, но и в результате воздействия на опиоидную систему. Казалось бы, все эти дополнительные фармакологические свойства могут быть только терапевтически желательными при лечении депрессий. Однако следует учитывать, что все указанные свойства, в отличие от первичных, развиваются достаточно быстро, уже в первые дни приема. В результате у практикующего психиатра вполне может сложиться впечатление, что Миртазонал наиболее востребован лишь при лечении тревожных и соматизированных депрессий, протекающих с нарушениями сна и аппетита. Между тем, такое использование свойств препарата будет чрезмерно узким. Соответственно, частота назначений Миртазонала может напрямую зависеть от информированности врачей относительно механизмов действия антидепрессантов.

Источник