микроскопический колит что это
Микроскопический колит: «невидимая болезнь кишечника»
Начнем с краткой истории болезни. Женщина 40 лет, обратилась к гастроэнтерологу клиники «Эксперт» с жалобами на боли в животе, водянистую диарею, неотложность позывов на дефекацию. Данные симптомы беспокоили ее в течение последних 2 лет, за которые пациентка сменила 3-х гастроэнтерологов. Диагноз не установлен, хотя предполагалась и целиакия, и болезнь Крона, и различные изменения кишечной микробиоты. Эти болезни не подтвердились, а колоноскопия (без биопсии!), выполненная трижды в течение 2 лет, не выявила опухолевых и воспалительных изменений в толстой и подвздошной кишке. Отмечался небольшой эффект от приема препаратов висмута и лоперамида.
Врач заподозрил было наличие у пациентки синдрома раздраженного кишечника (СРК), поскольку для этой болезни очень характерны боли в животе и диарея в отсутствии органической патологии кишечника. Однако при тщательном анализе жалоб выяснилось, что боли в животе и нарушения стула преимущественно ночные, вызывающие пробуждение. Такие симптомы обычно заставляются сомневаться в диагнозе СРК и направить диагностический поиск в другую стороны. В частности, на исключение микроскопического колита.
Микроскопический колит (МК) ― хроническое воспалительное заболевание кишечника, которое характеризуется типичной симптоматикой и наличием иммунного воспаления в биоптатах толстой кишки. Это заболевание что называется «не на слуху», однако оно не такое уж редкое: распространенность его достигает 119 случаев на 100 тыс.населения, а заболеваемость (количество новых случаев болезни) в среднем составляет 11,4 на 100 тыс. населения в год. Несмотря на то, что для МК в основном характерен возраст старше 60 лет, примерно в 25% случаев болезнь диагностируется у лиц до 45 лет. МК в детском возрасте встречается, но скорее в виде исключения. Чаще болеют женщины: 52-86% случаев МК у лиц женского пола, женский пол в целом повышает риск развития заболевания в 2,5 и более раз.
В настоящее время термином МК принято обозначать два отдельных заболевания: коллагенозный колит (КК) и лимфоцитарный колит (ЛК). Среди двух разновидностей микроскопического колита КК встречается значительно чаще ― в 2/3 случаев.
Факторы риска развития микроскопического колита
Как уже говорилось выше одним из факторов риска возникновения МК является женский пол. Риск также увеличивается с возрастом: чем он больше, чем вероятность возникновения заболевания выше (для лиц старше 65 лет риск повышается в 5,25 раз).
Прием некоторых лекарственных препаратов ассоциирован с повышенным риском развития МК: ингибиторов протонной помпы (особенно лансопразола), нестероидных противовоспалительных препаратов, статинов, антидепрессантов из группы ингибиторов обратного захвата серотонина, лизиноприла, карбамазепина и ряда других.
Табакокурение ― еще один известный фактор риска, повышающий вероятность возникновения МК в 2,1 раза, при этом курильщики характеризуются более ранним возрастом дебюта болезни (на 10 и более лет).
Причины и механизмы возникновения микроскопического колита
Причины возникновения заболевания до конца не ясны. В настоящее время признается, что МК ― это мультифакторная болезнь с генетической предрасположенностью и участием иммунной системы с развитием воспалительной реакции в ответ на кишечное содержимое.
В настоящее время не описан конкретный ген, ответственный за развитие МК, скорее всего речь идет о комбинации нескольких генетических маркеров. Описаны семейные случаи заболевания, однако нет обязательной передачи МК по наследству.
Клинические проявления (прежде всего водянистая диарея) обусловлены повышенной секрецией воды и электролитов в просвет толстой кишки. У пациентов преобладает секреторный тип диареи, который можно определить специальными исследованиями. Тот факт, что ограничение пищи уменьшает частоту стула у пациентов с МК, свидетельствует о возможном осмотическом компоненте диареи.
Клинические проявления (симптомы) микроскопического колита
Для МК характерны следующие симптомы:
1) Хроническая диарея с частым (5-15 раз в сутки) жидким, нередко водянистым стулом. Диарея обычно развивается постепенно, но в 40% случаев описано внезапное ее появление;
2) Императивность (срочность, неотложность) позывов на дефекацию, характерная для 70% больных;
3) Недержание стула, встречающееся нередко (до 40% случаев);
4) Ночные эпизоды нарушения стула, в т.ч. вызывающие пробуждение больного, характерны для половины лиц с МК;
5) Боли в животе у пациентов с активным МК наблюдаются в 50% случаев
6) Потеря массы тела (встречается у части пациентов из-за снижения потребления пищи и потери жидкости)
Дополнительными (но не обязательными) симптомами могут быть артриты и увеиты.
Лабораторно-инструментальные исследования при микроскопическом колите
Обычно лабораторные тесты не выявляют никаких специфических изменений, характерных только для МК. Тем не менее, у пациентов может отмечаться анемия легкой степени, несколько ускоренная скорость оседания эритроцитов, а также достаточно часто выявляются аутоантитела (антинуклеарные, антинейтрофильные, антитела к Saccharomyces cerevisiae, ревматоидный фактор), не являющиеся диагностическими методами для этой болезни.
Анализ кала на фекальный кальпротектин может быть повышен, однако в настоящее время использование этого «суррогатного» маркера воспаления для контроля обострения и ремиссии МК не рекомендуется. То же самое касается и других фекальных маркеров воспаления.
Колоноскопия обычно показывает нормальную картину слизистой толстой кишки, однако могут встречаться неспецифические изменения в виде отека, покраснения и «смазанности» сосудистого рисунка в разных отделах кишечника. Несмотря на то, что МК ― это болезнь только толстой кишки, при проведении колоноскопии обязателен осмотр подвздошной кишки для исключения других патологий.
Гистологическое исследование ― основной метод для подтверждения диагноза МК, а также для выделения его вида (лимфоцитарный или коллагенозный колит). Во время колоноскопии берутся биоптаты из правых и левых отделов толстой кишки с последующим их исследованием под микроскопом.
Основными гистологическим критериями лимфоцитарного колита при окраске гематоксилин-эозином являются:
Гистологическими признаками коллагенозного колита являются:
Европейские рекомендации по микроскопическому колиту (2020) выделяют также неполный ЛК и неполный КК.
Для неполного ЛК характерны описанные выше гистологические признаки, однако число МЭЛ составляет >10 и менее 20. Толщина субэпителиального коллагенового слоя при неполном КК превышает 5 мкм, но не достигает нужных 10 мкм.
Дифференциальный диагноз
МК следует дифференцировать с такими заболеваниями как болезнь Крона, целиакия, синдром раздраженного кишечника. Для болезни Крона характерны наличие эрозивно-язвенных поражений кишечника, часто повышены маркеры, отражающие наличие системного воспалительного процесса. Целиакия характеризуется наличием атрофическим изменений в тонкой кишке, толстая кишка не вовлечена. Синдром раздраженного кишечника похож по симптоматике на МК, однако наличие ночных симптомов (вызывающих пробуждение пациента) для него не типично.
У лиц с недавно возникшими симптомами следует обязательно исключить острую кишечную инфекцию, а также провести исследования для исключения лямблиоза, гельминтозов и других паразитарных инвазий, инфекции Clostridium (Clostridioides) difficile.
Подтвердить диагноз МК позволяет выявление типичных гистологических признаков в биоптате толстой кишке в сочетании с характерными симптомами.
Лечение микроскопического колита.
Цель лечения – достижение клинической ремиссии, которая определяется как частота стула менее 3 раз в сутки при отсутствии жидкого стула в течение как минимум одной недели. Еще одной целью является улучшение качества жизни пациента с МК.
I. Лечение активной болезни (стул 3 и более раз в сутки или водянистый стул ≥1 раза в день).
А. Общие рекомендации.
1. Отказ от употребления нестероидных противовоспалительных препаратов и (при возможности) от лекарственных средств. для которых установлена возможная связь с МК (см.раздел «Факторы риска»). Отмена терапии возможна только после обсуждения с профильным специалистом при сопоставлении пользы/риска.
2. Отказ от табакокурения.
Б. Симптоматическая терапия. Лоперамид может быть использован в качестве единственной терапии (при слабо выраженных симптомах МК) или в сочетании с базисными препаратами.
В. Базисная терапия.
1. Стероидные гормоны местного (будесонид) или системного (преднизолон, метилпреднизолон) действия.
2. Вспомогательные средства, включающие секвестранты желчных кислот (холестирамин) и препараты висмута. Обычно используются в дополнение к гормональной терапии при ее недостаточной эффективности или отдельно у лиц с непереносимостью стероидных гормонов. целесообразность применения холестирамина обусловлена нередким сочетанием МК с хологенной диареей. Что касается препаратов висмута, их эффективность до сих пор оспаривается, хотя имеются доказательства, что они влияют на частоту дефекаций, консистенцию стула, а также улучшают гистологическую картину слизистой толстой кишки.
3. Иммуносупрессоры (азатиоприн, меркаптопуин) могут быть использованы у лиц с редицидивом после отмены стероидоных гормонов.
4. Генно-инженерная биологическая терапия препаратами из группы ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (инфликсимаб, адалимумаб и т.д.) может быть обсуждена у пациентов с тяжелым течением МК и неэффективностью стероидных гормонов.
5. Хирургическое лечение с удалением толстой кишки или наложением илеостомы (у возрастных лиц) может быть обсуждена у лиц с рефрактерным течением МК. При неэффективности базисной терапии следует еще раз пересмотреть диагноз.
II. Поддержание ремиссии МК.
Достижение клинической ремиссии заболевания не является основанием для прекращения терапии, пациенты с МК нередко требуют поддерживающей терапии. В качестве средств поддержания ремиссии рассматриваются топические стероидные гормоны (будесонид) и иммуносупрессоры.
Примечание: препараты 5-аминосалициловой кислоты (месалазин) и пробиотики не доказали своей эффективности в лечении МК.
Течение и прогноз микроскопического колита
МК это хроническое заболевание, для которого характерны периоды обострения и ремиссии. Ремиссия (т.е. неактивная болезнь) может наступить на фоне лечения или самостоятельно, однако отсутствие или прекращение терапии часто приводит к быстрым рецидивам (30-60%).
Несмотря на то, что формально МК относится к заболеваниям кишечника с хроническим воспалительным процессом, он не повышает риск развития рака толстой кишки. Частые рецидивы или наличие персистирующей симптоматики снижает качество жизни пациентов.
Микроскопический колит и синдром раздраженной кишки с диареей: трудности дифференциального диагноза
Микроскопический колит (МК) представляет собой особую форму хронических воспалительных заболеваний кишечника, для которой характерны особые изменения в толстой кишке.
Относительно гистологических изменений выделяют лимфоцитарный колит (наличие значительной инфильтрации слизистой толстой кишки интраэпителиальными лимфоцитами при сохраненной архитектонике слизистой) и коллагеновый колит (утолщение базальной мембраны за счет депозитов коллагена в ней). Доминирующим, а часто и единственным клиническим проявлением у таких больных является диарея без патологических примесей.
Первое описание микроскопического колита было сделано Lindstrom и Freeman в 1976 году, что позволило разграничить данную патологию с инфекционными и заболеваниями кишечника. С тех пор данных о МК получено мало, заболевание продолжает оставаться малоизученным, а причины его возникновения и прогрессирования до конца не выяснены. Возможно, это связано с невысокой распространенностью МК (103, 00 на 100 000 человек, M. Storr et al. Microscopic Colitis: Epidemiology, Pathophysiology, Diagnosis and Current Management—An Update 2013. ISRN Gastroenterol. 2013).
На сегодня разработаны методы терапии, которые позволяют если не излечивать таких больных, то улучшать качество их жизни. В клинической практике одним из самых частых заболеваний, при котором наблюдается диарея без патологических примесей, является синдром раздраженной кишки (СРК). Таким образов, практикующие врачи нередко сталкиваются с необходимостью дифференциального диагноза в случае выявления подобной диареи. Для уточнения и описания различий между МК и СРК во Франции проведено масштабное мультицентровое исследование.
Цели и методы
Целью данного проспективного исследования являлось описание характеристик когорты пациентов с МК и сравнение их с пациентами с СРК с диареей. Проводилось данное исследование в 26 медицинских центрах во Франции. Критериями включение были: диарея без патологических примесей как минимум 3 раза в день, продолжительность заболевания более 3 недель и отсутствие органической патологии при колоноскопии. При этом каждому пациенту выполнялись биопсии из области слепой кишки и всех отделов толстой кишки при колоноскопии, а также проводилась эзофагогастродуоденоскопия с взятием биопсийного материала из желудка и двенадцатиперстной кишки.
Диагноз «лимфоцитарный колит» устанавливался на основании обнаружения более 20% интраэпителиальных лимфоцитов слизистой толстой кишки и «коллагеновый колит» на основании утолщения базальной мембраны более чем 10 микрон за счет депозитов коллагена. Полученные данные были статистически обработаны и сравнены друг с другом.
Результаты
Из включенных в исследование 433 человек, у 129 обнаруживался МК (лимфоцитарный колит у 87 и коллагеновый колит у 42 больных), у 278 исследуемых диагностирован СРК с диареей, вследствие чего они отнесены в контрольную группу. У 26 участников выявлена органическая патология. Диагностическая ценность биопсии была выше в поперечной кишке, при лимфоцитарном колите 96% и коллагеновом колите 98.5%, и ниже в прямой кишке, 83% и 78% соответственно. Прием лекарств отмечен у 53% пациентов с МК, связь с аутоиммунными заболеваниями выявлялась в 34% случаев.
При статистическом анализе существенная разница между группами больных с МК и СРК наблюдалась в таких характеристиках, как: средний возраст (61 г для МК vs. 47 лет для СРК, p
Микроскопический колит
Микроскопический колит (МК) представляет собой редкую форму воспалительного заболевания толстой кишки, для которой характерны особые изменения в толстой кишке.
Этиология заболевания неизвестна. Предполагают, что микроскопический колит развивается в результате взаимодействия нескольких факторов, среди которых определенное значение имеют
Доминирующим, а часто и единственным клиническим проявлением у таких больных является рецидивирующая диарея без патологических примесей. Кроме того, больного может беспокоить боль и вздутие живота. Толстая кишка при пальпации обычно расширена, умеренно плотной консистенции, болезненная.
Диагноз микроскопического колита можно предположить при наличии водянистой диареи, продолжающейся свыше 4-х недель.
При эндоскопическом исследовании изменения слизистой оболочки обычно не выявляют. Для постановки точного диагноза необходимо проведение гистологического исследования кусочков (биоптатов) слизистой оболочки толстой кишки. На основании изучения гистологических препаратов выделяют лимфоцитарный колит (наличие значительной инфильтрации слизистой толстой кишки интраэпителиальными лимфоцитами при сохраненной архитектонике слизистой) и коллагеновый колит (утолщение базальной мембраны за счет депозитов коллагена в ней).
На сегодняшний день разработаны комплексные методы терапии, позволяющие значительно улучшать качество жизни больных с этим заболеванием. К качестве симптоматического лечения применяют препараты висмута, адсорбенты, антибиотики, топические глюкокортикостероиды.
В Московском клиническом научном центре им. А.С.Логинова лечение больных микроскопическим колитом осуществляется специалистами отдела патологии кишечника.
Не откладывайте свой визит к специалистам нашего Центра. Это поможет своевременно диагностировать заболевание и правильно выбрать тактику лечения. Врачи отдела патологии кишечника ГБУЗ МКНЦ имени А.С.Логинова всегда готовы Вам помочь.
Микроскопический колит что это
ММП — матриксные металлопротеиназы
ОШ — отношение шансов
СО — слизистая оболочка
СОТК — СО толстой кишки
СРК — синдром раздраженного кишечника
ТИМП — тканевые ингибиторы металлопротеиназ
ЯК — язвенный колит
VEGF — фактор роста эндотелия сосудов
История изучения и терминология. Микроскопический колит (МК) можно охарактеризовать относительно «новым» заболеванием, история изучения которого не превышает полувека. В 1976 г. шведский патоморфолог C. Lindström [1] описал клиническое наблюдение пациентки, страдающей на протяжении 2,5 года хронической водянистой диареей в отсутствие патологических изменений как лабораторных (бактериология, серология), так и инструментальных (рентгеноскопия, колоноскопия) показателей. Однако при гистологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки толстой кишки (СОТК) C. Lindström [1] обнаружил микроскопические воспалительные изменения в сочетании с утолщением субэпителиальной выстилки коллагеновых волокон, ввиду чего автор ввел новый термин — «коллагенозный колит» (КК) [1]. Чуть позже в 1980 г. N. Read и соавт. [2] описали серию случаев у пациентов с хронической водянистой диареей, у которых в отсутствие патологических макроскопических признаков при проведении колоноскопии идентифицировали микроскопические признаки воспалительного инфильтрата в СОТК, введя понятие «микроскопический колит». В 1989 г. A. Lazenby и соавт. [3] провели исследование, ставшее в своем роде фундаментальным для становления современной дефиниции и классификации М.К. Авторы, выполнив комплексную сравнительную гистологическую оценку биоптатов толстой кишки у пациентов как с КК, так и с МК, установили, что определяющим гистологическим критерием диагностики МК является повышенное содержание интраэпителиальных лимфоцитов, и представили более точное описание данной патологии: лимфоцитарный колит (ЛК). В свою очередь термин «микроскопический колит» предложено использовать как обобщающий для описания хронической водянистой диареи с гистологическими признаками КК и ЛК [3].
Дефиниция и классификация. Согласно современным представлениям МК — воспалительное заболевание кишечника неизвестной этиологии, характеризующееся хронической водянистой диареей, отсутствием макроскопических признаков поражения толстой кишки при наличии специфических патоморфологических изменений [4, 5]. Выделяют две основные формы МК, сходные по клинической картине, однако различные по гистологическим критериям: КК и ЛК [4, 6, 7].
В период с конца прошлого — начала нынешнего века в литературе стали появляться упоминания об атипичных гистологических формах МК: гигантоклеточный МК, криптальный ЛК, олигоклеточный ЛК и псевдомембранозный КК [8—11]. По нашему мнению, а также мнению иностранных экспертов, эти формы не являются «новыми», а представляются редкими морфологическими изменениями, возникающими на фоне КК и ЛК [4, 7].
Эпидемиология и потенциальные факторы риска (ФР). Эпидемиологические данные, полученные в последние 10 лет, свидетельствуют о неуклонном росте распространенности и заболеваемости МК [12, 13]. В настоящее время распространенность МК составляет 103 случая (42 — КК, 69 — ЛК) на 100 000 населения, что сопоставимо с другими воспалительными заболеваниями кишечника, такими как язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) [14]. Заболеваемость К.К. варьируют от 2,6 до 10,8 на 100 000 популяции и ЛК — от 2,2 до 14 на 100 000 [14—16].
МК преобладает у женщин, как правило, в возрасте старше 50 лет [4, 7, 14]. Такая гендерная специфичность особенно характерна для КК: женщины в 7 раз чаще, чем мужчины, страдают МК этой формы [14, 17].
Стоит отметить, что у 30—50% пациентов с МК имеется по крайней мере одно сопутствующее аутоиммунное заболевание (синдром Шегрена, синдром Рейно, ревматоидный артрит, псориаз, целиакия и гипер- или гипотиреоидизм) [18]. Наиболее часто, в 10—20% случаев существует связь с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы [19—21] и целиакией, выявляемой у 5—25% пациентов с МК [20—22]. В целом ассоциации МК с аутоиммунными заболеваниями более четко прослеживаются в популяции пациентов с КК [7, 23].
Помимо сопутствующих аутоиммунных заболеваний клинически значимым ФР развития МК является курение [24]. Недавно завершенное крупное проспективное исследование случай—контроль F. Fernández-Bañares и соавт. [25] наглядно показали, что курение является независимым ФР развития как КК (отношение шансов — ОШ 2,4), так и ЛК (ОШ 3,8).
Этиология и патогенез. Этиология и патогенез МК до конца не изучены [4, 7, 18]. В литературе обсуждаются различные механизмы, потенциально ассоциированные с развитием МК, среди которых инфекционные и иммунологические; мальабсорбция желчных кислот (ЖК); генетическая предрасположенность; нарушения метаболизма коллагена (для КК).
Инфекционные и иммунологические механизмы. Многие исследователи связывают развитие МК с патологическим иммунным ответом на неизвестные до настоящего времени люминальные антигены. Предположительно аутоиммунный механизм может индуцировать хронический воспалительный ответ в СОТК с увеличением содержания интраэпителиальных лимфоцитов. Действительно, связь МК с другими аутоиммунными заболеваниями, хороший терапевтический ответ на применение глюкокортикостероидов (ГКС) и нередкое спонтанное разрешение симптомов свидетельствуют в пользу аутоиммунного компонента [4, 18, 33].
В отдельных случаях показано достижение терапевтического эффекта при применении антибиотиков (например, метронидазола), что свидетельствует о возможной бактериальной природе МК [34, 35]. В настоящее время наиболее активно обсуждается возможная роль иерсиниозной инфекции в генезе МК. В одном исследовании показано, что у 3 из 6 пациентов до верификации диагноза КК диагностировалась иерсиниозная инфекция (вызванная Yersinia enterocolitica), подтвержденная результатами культурального и серологического анализа кала [36]. В другом исследовании у 28% пациентов с КК выявлен положительный титр антител к Yersinia, намного превышающий результаты контрольной группы (6%) [37]. Более того, у пациентов с КК и ЛК антитела IgG к иерсиниозному белку YopH обнаруживаются чаще, чем в контроле [38]. В совокупности эти данные могут свидетельствовать о возможной роли иерсиниозной инфекции в патогенезе МК, хотя в недавнем исследовании C. Tamboli и соавт. [39] подобных, закономерностей описанным выше, не найдено.
Мальабсорбция ЖК. В некоторых исследованиях демонстрируется потенциальная роль мальабсорбции ЖК в патогенезе М.К. Так, при проведении теста абсорбции (SeHCAT-тест) выявлена мальабсорбция ЖК у пациентов с МК [40, 41]. Этими же авторами показано, что применение холестирамина положительно влияет на клиническое течение заболевания [40]. Тем не менее контролируемые исследования в этой области не проводились.
Генетическая предрасположенность. Данные литературы о генетической предрасположенности к МК весьма противоречивы. С учетом редких случаев семейной кластеризации МК ассоциация развития заболевания с цитогенетическими дефектами большинством авторов ставится под сомнение [42]. Тем не менее в ряде исследований показано, что заболеваемость ЛК выше у пациентов с генотипами HLA-A1 и HLA-DRW53, а заболеваемость КК ниже у пациентов с генотипом HLA-DQ2 [43, 44].
С учетом того, что гистологическая картина КК с выраженным воспалением крипт и метаплазией клеток Панета, а также с повышенным содержанием интраэпителиальных лимфоцитов в слизистой оболочке (СО) терминальных отделов подвздошной кишки похожа на БК, предприняты попытки изучить роль мутаций гена NOD2/CARD-15 у пациентов с МК [45]. Полиморфизмы гена NOD2/CARD-15 являются первой и наиболее изученной генетической вариацией, ассоциированной с развитием БК [46, 47]. Однако в одном из крупных исследований (75 пациентов с КК и 250 лиц группы контроля) не выявлено различий по распространенности основных полиморфизмов гена NOD2/CARD-15 у пациентов с КК и группы контроля [48].
Нарушения метаболизма коллагена. Причина возникновения отложений коллагена при КК до сих пор окончательно не определена. Еще в 80-х годах XX века высказано предположение, что КК связан с альтерацией синтеза коллагена. При проведении иммуногистохимического анализа установлено, что субэпителиальные слои состоят из коллагена I и III типов [49, 50]. Тем не менее в последующем исследовании, проведенном T. Aigner и соавт. [51], показано, что количество коллагена I и III типов при КК и в группе контроля не различается. Позже впервые продемонстрировано повышенное накопление коллагена IV типа и тенасцина (гликопротеина, являющегося продуктом миофибробластов) в субэндотелиальном матриксе [52]. Так как коллаген IV типа и тенасцин являются обычными компонентами внеклеточного матрикса, а концентрация м-РНК коллагена IV типа не была повышена, то, вероятно, что при КК процессы синтеза коллагена не нарушены, а наблюдается снижение интенсивности его деградации [51, 52].
Матриксные металлопротеиназы (ММП), тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) играют важную роль в механизмах ремоделирования внеклеточного матрикса. В исследовании T. Griga и соавт. [53] показано, что у пациентов с КК по сравнению со здоровыми лицами экспрессия VEGF значительно повышена. Подобные результаты продемонстрированы в исследовании Y. Taha и соавт. [54]. Помимо этого, в подтверждение гипотезы местного угнетения деградации коллагена показано, что у пациентов с КК снижена экспрессия и активность ММП 1-го типа, а также повышена активность ТИМП [52].
Тем не менее до сих пор детально не изучено возможное участие генетических полиморфизмов в реализации указанных механизмов. С учетом полученных ранее результатов A. Madisch и соавт. [55] изучали роль генетических полиморфизмов отдельных ММП в развитии КК. В работе авторы анализировали полиморфизмы генов, кодирующих ММП 1, 7 и 9-го типа (MMP-1, MMP-7, MMP-9) ввиду их ключевой роли в метаболизме коллагена. Данные ММП учавствуют в деградации коллагена I и III типов, а субстратом ММП-7 служит коллаген IV типа. ММП-9 секретируется в форме про-ММП-9 в комплексе с ТИМП-1. Таким образом, ММП-9 обладает высоким сродством к ТИМП-1, который ингибирует все ММП. В работе упомянутых авторов у пациентов с КК частота генотипа G/G в 6-м экзоне гена MMP-9 составила 24%, а у здоровых лиц — 14,3%. Напротив, частота полиморфизмов генов MMP-1 и MMP-7 у пациентов с КК и у здоровых лиц не различалась [55]. Полученные результаты доказывают предположение о том, что патологическое накопление коллагена в большей степени связано со снижением интенсивности его деградации. Тем не менее представляется, что полиморфизм гена MMP-9 — лишь часть комплексного патогенетического механизма развития КК, требующего дальнейших исследований.
Таким образом, учитывая современные данные, можно предположить, что вероятнее всего в развитии МК имеется сочетание сразу нескольких независимых причинных, пусковых и патогенетических факторов, определяющих многогенную этиопатогенетическую модель данного заболевания (рис. 1).
Рис. 1. Возможная модель этиологии и патогенеза МК.
Клиническая картина и естественное течение. У всех пациентов, страдающих МК, доминирующим патогномоничным симптомом является водянистая диарея. Несколько реже болезнь проявляется болью в животе и снижением массы тела [4]. Важно отметить, что большинство пациентов могут испытывать симптомы заболевания на протяжении 2—3 лет до установления диагноза [7].
Наиболее изучена клиническая картина КК, хотя, по мнению большинства специалистов, существенной разницы в симптоматике между двумя основными формами МК не существует. На примере большой популяции из 163 пациентов с КК I. Bohr и соавт. [56] определили следующую частоту симптомов: ночная диарея (27%), снижение массы тела (42%), боли в животе (41%), усталость (21%) и метеоризм (12%).
Причины снижения массы тела при МК разнообразны. С одной стороны, МК определенно не является истощающим заболеванием, с другой стороны, вследствие хронической водянистой диареи происходит постоянная потеря жидкости. Наконец, следует иметь в виду, что многие пациенты изменяют свое пищевое поведение и выбирают такую диету, которая позволяет снизить частоту дефекаций, однако может привести к снижению массы тела [4].
Согласно результатам длительного обсервационного исследования O.K. Bonderup и соавт. [57], течение МК доброкачественное: 44% пациентов продолжали испытывать хроническую или интермиттирующую водянистую диарею; у 17% пациентов отмечается спонтанная ремиссия с отсутствием симптомов в течение 2—10 лет.
В отличие от БК и ЯК риск возникновения колоректального рака у пациентов с МК не увеличивается в перспективе [58, 59].
С целью подтверждения или исключения диагноза МК необходима дальнейшая диагностика с использованием колоноскопии и биопсии толстой кишки для гистопатологического исследования. При эндоскопическом обследовании пациента необходим тотальный осмотр толстой кишки с проведением биопсии из разных ее отделов [60]. При этом большинством специалистов подчеркивается крайняя целесообразность сдачи материала биопсии на анализ осведомленным патоморфологам, способным дать наиболее квалифицированную гистологическую оценку биоптата [7, 61].
Диагностика МК базируется на данных гистологического исследования биоптатов, характерных для КК и ЛК (табл. 1), в отсутствие макроскопических изменений при выполнении эндоскопического исследования. Основным гистологическим критерием диагностики КК является утолщение субэпителиальной коллагеновой выстилки (более 10 мкм) (рис. 2), а для ЛК — повышенное количество интраэпителиальных лимфоцитов (более 20 интраэпителиальных лимфоцитов/100 эпителиоцитов) (рис. 3) [4, 5, 7].
Таблица 1. Гистологические критерии основных форм МК
Рис. 2. Типичная гистологическая картина КК: утолщение субэпителиальной коллагеновой выстилки (окраска по Ван-Гизону, ув. 100). Микрофотография принадлежит Суне Эрикссону (отдел патологии, Университетская больница г. Эребру, Швеция).
Рис. 3. Типичная гистологическая картина ЛК: значительно повышено количество интраэпителиальных лимфоцитов в истонченном поверхностном эпителии с признаками дегенерации (окраска гематоксилином и эозином, ув. 100). Микрофотография принадлежит Суне Эрикссону (отдел патологии, Университетская больница г. Эребру, Швеция).
В рамках верификации диагноза МК необходимо исключение ряда заболеваний, включая инфекционные колиты, другие воспалительные заболевания кишечника, синдром раздраженного кишечника (СРК) и глютеновую энтеропатию [7].
Для исключения инфекционной причины симптоматики (например, сальмонеллез, иерсиниоз и т. д.) необходимо комплексное лабораторное обследование пациента с проведением бактериологического исследования кала и определением антител к возбудителям в сыворотке крови. Исключение Б.К. и ЯК требует оценки как клинико-анамнестических, так и лабораторно-инструментальных данных [4, 5, 7]. СРК в отличие от МК, как правило, поражает лиц моложе 50 лет. Важно отметить, что для СРК характерны вариабельная консистенция стула, боли и дискомфорт в животе, а также ощущение неполного опорожнения кишечника (табл. 2) [4, 62, 63]. Для исключения глютенчувствительной целиакии целесообразно проведение серологического анализа (антиэндомизиальные антитела, антиглиадиновые антитела, антиретикулиновые антитела) и гистологического исследования биоптатов двенадцатиперстной и тощей кишки [64].
Таблица 2. Критерии дифференциальной диагностики СРК и МК
Лечение. Основными целями лечения больных МК являются индукция клинической ремиссии и улучшение или нормализация качества жизни [4, 5, 7, 18, 65]. В целом стоит отметить, что у отдельных пациентов с МК возможна спонтанная ремиссия заболевания, особенно характерная для ЛК, однако многие больные нуждаются в назначении терапии [66]. Стоит отметить, что несмотря на 30-летнюю историю изучения МК к настоящему времени большинство методов лечения основаны на эмпирических подходах, тогда как доказанные методы терапии, базирующиеся на результатах крупных рандомизированных контролируемых исследований, единичны.
В настоящее время топический ГКС будесонид является единственным препаратом, эффективность которого как для индукции, так и для поддержания ремиссии МК доказана во многих клинических исследованиях. Согласно результатам метаанализов [67, 68] индукция ремиссии при лечении больных МК будесонидом в дозе 9 мг/сут в течение 6—8 нед составляет около 80%, при этом число больных, которых необходимо лечить, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одного больного, составило 2 для КК и 3 для ЛК.
С учетом высокой частоты рецидивов после завершения индукционной терапии, которая составляет 60—80%, целесообразно рассматривать тактику назначения длительной поддерживающей терапии. В двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях показано, что клиническая ремиссия в сочетании с гистологическим ответом может поддерживаться у большинства пациентов с КК при терапии будесонидом в дозе 6 мг/сут в течение 6 мес [69, 70]. Аналогичных исследований в рамках поддерживающей терапии ЛК нет, однако существенной разницы в результатах не предполагается [18]. Несмотря на хороший профиль безопасности будесонида, целесообразно применение препаратов кальция и витамина D при назначении длительных курсов терапии [4].
Помимо будесонида для лечения пациентов с МК в клинической практике применяли широкий спектр лекарственных средств, часть из которых до сих пор используется клиницистами. Тем не менее место этих препаратов в терапии МК оценивается неоднозначно ввиду отсутствия существенной доказательной базы, основанной на результатах рандомизированных плацебо-контролируемых исследований.
Антидиарейные препараты, в частности лоперамид, часто используются при симптоматическом лечении больных МК. В ретроспективных исследованиях показана эффективность лоперамида в дозе от 2 до 16 мг/сут, однако стойкая клиническая ремиссия при его применении развивается редко [17, 34, 56].
Перспективы применения системных ГКС (преднизолон) в терапии МК в настоящее время не рассматриваются. В единственном плацебо-контролируемом исследовании доказано отсутствие эффективности преднизолона (40 мг/сут) в течение 2 нед при терапии КК [71].
Препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), например месалазин, проявили эффективность в ряде ретроспективных исследований и в одном проспективном исследовании без плацебо-контроля [34, 72]. Однако недавно завершенное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором сравнивалась эффективность месалазина (3 г/сут), будесонида (9 мг/сут) и плацебо при терапии КК в течение 8 нед, продемонстрировало неубедительную эффективность месалазина в индукции ремиссии заболевания (44%) по сравнению с плацебо (37%) при явном преимуществе будесонида (80%) [73]. Таким образом, целесообразность применения препаратов 5-АСК в рамках монотерапии МК в настоящее время ставится под сомнение.
В небольшом плацебо-контролируемом исследовании доказана эффективность применения висмута субсалицилата при терапии МК [74]. Однако ввиду небольшой выборки пациентов и неполного опубликования результатов исследования оценить перспективы этого препарата не представляется возможным.
Применение пробиотиков на основе Lactobacillus acidophilus LA-5 и Bifidobacterium animalis subspp. lactis BB12 (AB-Cap-10) в течение 12 нед в рамках рандомизированного двойного слепого исследования не выявило достоверных различий по их эффективности по сравнению с плацебо [75].
В небольших сериях случаев показана эффективность иммуносупрессоров, таких как азатиоприн и метотрексат, у пациентов с КК, резистентных или зависимых от ГКС [76, 77]. Аналогичные результаты продемонстрированы при применении инфликсимаба и адалимумаба у резистентных к другим методам лечения пациентов с МК [78, 79]. Таким образом, несмотря на то что эффективность этих препаратов не подтверждена в контролируемых исследованиях, их целесообразно рассматривать в качестве перспективных средств при лечении тяжелых резистентных к ГКС форм МК.
В заключение, опираясь на доступные к настоящему времени доказательные данные, можно сделать вывод, что будесонид является единственным лекарственным средством, предназначенным для индукции и поддержания ремиссии обеих форм М.К. Применение будесонида как препарата выбора при МК рекомендовано Европейской группой по изучению МК (EMCG) от 2012 г. [6]. В случае непереносимости будесонида или в отсутствие терапевтического ответа на его применение в клинической практике следует применять эмпирически выработанные альтернативные методы лечения (рис. 4).
Рис. 4. Алгоритм лечения МК, предложенный Европейской группой по изучению микроскопического колита (EMCG) [6].