микроделеционные синдромы что это
Что такое микроделеционные синдромы и их виды?
Статья опубликована: 2018-12-29
Рейтинг: 4 из 5
У здорового человека должно быть ровно 46 хромосом. Хромосомы находятся в парах, образуя 23 пары. Отклонение от нормы вызывает тяжелые заболевания порой не совместимые с жизнью. А если ребенок выживает, то становится инвалидом и доживает лет до 35-40. К таким серьёзным отклонениям относятся, например, синдром Дауна, Патау, Эдвардса.
Виды делеций
Тем не менее количество хромосом может быть в норме, но сама структура нарушается. Такие синдромы называются микроделециями. Делеция – это в переводе с латинского уничтожение, то есть в хромосоме отсутствует участок. Такое явление имеет место при разрыве или при неравном кроссинговере. Существуют разные виды делеций:
Виды микроделеционных синдромов
Подобного рода аномалии встречаются редко. Намного реже чет трисомии или моносомии. Люди с делециями могут вести достаточно социальный образ жизни и даже иметь своих детей. К основным видам подобных аномалий относятся:
Подобные аномалии можно диагностировать еще на ранних сроках беременности. На 9-ой неделе при помощи неинвазивного пренатального теста возможно выявить микроделеционные синдромы с точностью до 99,99%.
Что такое микроделеционные синдромы?
Статья опубликована: 2018-12-06
Рейтинг: 5 из 5
Беременность и рождение ребенка счастливое и долгожданное время для каждого родителя. Всем нам хочется иметь крепкого и здорового малыша. Будущие родители часто говорят: “Без разницы мальчик или девочка, главное, чтобы здоровый был.” Это действительно так. Могу с уверенностью говорить, как мать.
Но иногда выходит не так, как хотелось бы. Сейчас мы поговорим о микроделеционных синдромах или микроделециях. Это заболевание относится к разряду генетических и лечению не подлежит. Но, в отличие от синдромов Дауна, Патау и Эдвардса, совместимо с нормальными условиями жизни. Причем жизни до старости. Это не приговор для ребенка!
Немного науки. У всех нас есть 23 пары хромом, которые достались нам от родителей. По 23 хромосомы от каждого родителя. Хромосомы состоят из участков — локусов. Может так произойти, что какой-то участок в хромосоме может отсутствовать, как говорят генетики, выпадает. Выпадение этого участка и приводит к микроделеционным синдромам. Термин происходит от латинского “deletio” — уничтожение.
Причины. Как правило причины появления микролелеций носят генетический наследственный характер. Это наследственное заболевание передается от родителей к ребенку. Встречались случаи, когда у родителей не было выраженных признаков делеций в хромосоме, но ребенок все равно рождался больным. Это происходило из-за того, что у бабушек, дедушек, прабабушек и прадедушек был этот синдром. Поэтом рекомендуется выяснять карту наследственных заболеваний на несколько поколений.
Другими причинами появления такого синдрома могут быть:
Последствия. В результате таких хромосомных отклонений рождаются дети несколько отличающиеся по внешнему виду. Но некоторые делеции могут и вовсе не иметь вешних признаков. Например, делеция локуса AZF, приводящая к полному или частичному мужскому бесплодию.
В общем такие люди живут долго, социальны и самостоятельны. Однако у них велика вероятность вновь произвести потомство с аномалией в хромосомах, возможно уже с более негативными последствиями.
Методы диагностики. Диагностировать микроделеционный синдром можно у взрослого человека, проведя ДНК анализ на хромосомные отклонения. Для этого достаточно сдать 20мл крови из вены. У плода тоже можно выявить такие отклонения, причем на ранних стадиях беременности. ДНК тест проводится по крови матери, без вмешательства в утробу. Это полностью устраняет риски каких-либо осложнений беременности. Подобный анализ называется пренатальным неинвазивгым тестом или НИПТ тестом. Он возможен уде с 7-9 ой недели беременности.
Генетический центр ДТЛ проводит все виды неинвазивных тестов на хромосомные отклонения. Мы сотрудничаем с ведущими ДНК лабораториями во всем мире: США, Канада, Кипр, Германия.
Хромосомные аномалии
Сергей Адольфович, что представляют собой микроделеционные синдромы?
Микроделеционные синдромы (МДС) – это особый вид хромосомных заболеваний, при которых происходит потеря микроскопического участка хромосомного материала. Стоит особо остановиться на микроделеции участка q11.2 хромосомы 22, которая является одной из самых распространенных у человека. Задача выявления данной группы синдромов достаточно сложна из-за различных форм проявления заболевания. Клинически синдром может проявляться судорогами, возможны затруднения при вскармливании, новорожденные имеют повышенный риск внезапной смерти. Наиболее же частыми причинами смерти детей с этим синдромом в раннем возрасте являются тяжелые врожденные пороки сердца и инфекции, а выжившие дети часто отстают в физическом и умственном развитии.
Какова частота возникновения таких патологий?
Эта аномалия встречается с относительно высокой частотой – 1 случай на 4000–7000 живорожденных. Это второй по частоте синдром после синдрома Дауна. Но если для последнего фактором риска рождения больного ребенка является возраст матери, то МДС 22q11.2 не зависит от возраста женщины. И совсем молодые женщины (до 30 лет) могут быть подвержены риску рождения детей с подобными отклонениями, при этом очень большое количество случаев остается не диагностированным ни во время беременности, ни даже после рождения ребенка.
Чем опасны микроделеционные синдромы?
Подобные хромосомные нарушения могут развиваться с минимальными проявлениями. К примеру, если во время скринингового исследования обнаруживается изолированный порок сердца (кстати, такие патологии диагностируются с помощью УЗИ уже в первом триместре – со срока 11 недель и 2 дня), беременную женщину в дальнейшем, как правило, направляют к специалисту-кардиологу для определения хирургической тактики. Другие же проявления микроделеционных синдромов, которые поражают не только сердечно-сосудистую, но и дыхательную, иммунную системы и влияют на умственное развитие ребенка, могут остаться незамеченными. Причем некоторые симптомы начинают проявляться в возрасте около 5 лет, когда выясняется, что ребенок, которого нужно готовить к школе, необучаемый и страдает умственной отсталостью. А между тем, чем позже ставится точный диагноз, тем тяжелее последствия МДС для ребенка, так как могут формироваться физические отклонения, опасные для жизни, задержка развития и проблемы в школе.
Как этого избежать?
Врач-диагност, выявляя определенные пороки развития сердца плода, обязательно должен рассматривать все признаки и прежде всего обратить внимание на развитие тимуса (вилочковой железы). Здесь важны не только знания, но и большой опыт вместе с мануальными навыками и качеством ультразвукового оборудования. Возможности, предоставляемые клиникой, позволяют мне совершенствоваться в этом направлении.
Есть ли другие маркеры МДС?
Опасность микроделеций состоит еще и в том, что только 75–80% развивающихся синдромов сопровождаются ярко выраженными пороками сердца. Остальные имеют менее заметные проявления, которые также обязательно нужно отслеживать и учитывать уже в первом триместре, и тут важную роль играют лицевые аномалии. В условиях нашей клиники мне удалось получить патент на изобретение способа ранней диагностики лицевых аномалий и связанных с ними синдромов.
Что нужно делать будущей матери во время беременности, чтобы родить здорового ребенка?
Для начала необходимо исключить все возможные осложнения. Нужно провести подробную и качественную диагностику первого триместра, оценить принадлежность к группе риска, особенно если предыдущие беременности окончились неудачно, так как более 1/4 случаев заболевания являются семейными. МДС 22q11.2 не является исключительной редкостью, и долю больных с этим синдромом можно оценить как 5–10% среди всех детей, нуждающихся в оперативном лечении врожденного порока сердца, и 5% среди детей, имеющих расщелину нёба, не сочетающуюся с расщелиной губы. Огромную роль играет грамотная консультация семьи генетиком с использованием новейших знаний и возможностей лабораторной диагностики.
Научная электронная библиотека
Юров И. Ю., Ворсанова С. Г., Воинова В. Ю., Чурносов М. И., Юров Ю. Б.,
1.4.2.1. Микроделеционные и микродупликационные синдромы
Ранее, при исследовании кариотипа классическими цитогенетическими методами, считалось, что структурные аномалии хромосом (инсерции, инверсии, делеции, дупликации, транслокации) встречаются значительно реже, чем численные. Выявление структурных аномалий хромосом зависит от их размера, локализации, типа перестройки (регулярная или мозаичная), а также метода, используемого для исследования. При этом разрешающая способность классических цитогенетических методов составляет от 5–7 млн пн. С внедрением современных молекулярно-цитогенетических технологий исследования хромосом (генома) стали возможны с разрешающей способностью от 1000 пн и меньше, что позволяет обнаружить субмикроскопические перестройки и уточнить координаты геномных нарушений, в том числе микроделеций и микродупликаций, и число обнаруженных структурных перестроек, значительно возросло. Это, в свою очередь, позволяет получать информацию о генах, находящихся в исследуемых участках, и в дальнейшем проводить биоинформатический анализ с целью определения генов-кандидатов патологических фенотипических проявлений у детей.
Данные аномалии часто выявляются при анализе генома детей с недифференцированными формами умственной отсталости, микроаномалиями развития (МАР) и врождёнными пороками развития (ВПР). Известно, что структурные аномалии хромосом ассоциированы с определёнными фенотипическими проявлениями, в том числе, как и с наиболее частыми микроделеционными/микродупликационными синдромами, так и с редкими микроаномалиями. Несмотря на это, даже при наиболее часто встречающихся микроделеционных/микродупликационных синдромах, затрагивающих области, в которых локализованы более 100 генов, вклад отдельных генов в формирование патологических фенотипических проявлений ещё предстоит изучать. Наиболее часто встречающиеся микроделеционные/микродупликационные синдромы и аномалии представлены в таблице 2. У многих синдромов, описанных с внедрением современных молекулярно-цитогенетических технологий, частота не известна. Ниже даётся описание отдельных микроделеционных/микродупликационных синдромов и аномалий.
Синдром микроделеции 1p36
При данном синдроме наблюдаются задержка моторного развития, расстройства аутистического спектра; некоторые исследователи отмечают, что 25 % пациентов могут ходить самостоятельно, широкой походкой, примерно к 2–7 годам. Экспрессивная речь отсутствует в 75 % случаев, понимание обращенной речи ограничено определенными ситуациями. Стремление к коммуникации в ранние периоды развития проявляется слабо, но улучшается со временем при расширении используемых жестов. Многие исследователи выявляют следующие клинические признаки: резкие перемены настроения, самоповреждающее поведение, стереотипии и МАР: прямые брови, микроцефалия, широкая переносица, низко расположенные аномальной формы ушные раковины, клинодактилия, небольшие ступни, а также отмечают пороки сердечно-сосудистой системы (ССС).
При микроделеции 1q41q42 наблюдаются умеренная умственная отсталость, аутизм, судороги, микроцефалия, косолапость, МАР: гипотелоризм глазных щелей, вывернутые вперёд ноздри.
Синдром микроделеции 2q37
Описано более 100 клинических случаев с микроделецией участка 2q37. У этих индивидуумов обычно отмечается лёгкая или умеренная задержка психического развития, у 30 % пациентов имеются черты аутизма. Дети обычно невысокого роста с гипермобильными суставами, сколиозом, синдактилией кистей и/или стоп. Пороки сердца встречаются у 35 %, нередко выявляются пороки почек. К характерным лицевым аномалиям при синдроме микроделеция 2q37 относят следующие: брахицефалия, круглое широкое лицо, редкие волосы на голове, широкие лоб и нос с расщеплением кончика, глубоко посаженные глаза, редкие высокие арочные брови, готическое нёбо; отмечают также укороченные фаланги пальцев рук и ног, экзему.
При данной микроделеции наблюдается умственная отсталость средней тяжести, отмечаются аутистические черты, МАР: микроцефалия, длинное узкое лицо, большие ушные раковины, аномально сформированная спинка носа, а также атаксия, пороки сердца и почек. Нередко отмечают аутистические проявления.
При данной микродупликации наблюдается умственная отсталость средней тяжести, встречаются аутистические проявления, задержка роста, задержки психомоторного (ЗПМР) и психоречевого развития (ЗПРР), микроцефалия, лицевые аномалии: высокий лоб, низко расположенные ушные раковины, короткая шея, аномалии глазных щелей, а также гипотония с мышечной гипотрофией, пороки ССС.
Синдром Вольфа-Хиршхорна (делеция в участке 4р16)
При данной микроделеции наблюдаются умственная отсталость различной степени тяжести, задержка роста, ЗПМР и ЗПРР, микроцефалия, лицевые микроаномалии: высокий лоб, эпикант, маленький рот с опущенными углами, клювовидный нос с выступающим надпереносьем, микрогения, низко расположенные деформированные ушные раковины с преарикулярными складками, короткая шея, а также пороки ССС, почек, желудочно-кишечного тракта, гипоспадия, гипотония с мышечной гипотрофией, судороги. Иногда встречаются пороки мозга в виде агенезии или гипоплазии мозолистого тела, гипоплазии мозжечка. Характерным признаком синдрома является воронкообразное углубление в области крестца (sinus sacralis). Частота этого синдрома в популяции 1:90000 – 100000 по данным публикаций различных авторов. Встречаются аутистические расстройства.
Синдром «крика кошки» («cri du chat», делеция в участке 5p15.2)
Наибольшее отставание в развитии при этом синдроме наблюдается при навыках, которые требуют мобильности, ловкости и вербальной коммуникации. По сравнению с мелкой моторикой, крупная моторика рук относительно сохранна и дети способны совершать «машущие» движения рукой или поймать мяч. Отсутствие речи компенсируется у 2/3 детей при помощи невербальных методов коммуникации, примерно 50 % детей способны использовать язык жестов для сообщения основных потребностей. Основным диагностическим признаком синдрома является «крик кошки», связанный с изменением гортани (сужение, мягкость хрящей, отечность или складчатость слизистой, уменьшение надгортанника). Наблюдаются также следующие клинические признаки: умственная отсталость, микроцефалия, низко расположенные деформированные ушные раковины, микрогения, гипертелоризм и антимонголоидный разрез глазных щелей, эпикант, косоглазие, гипотония мышц, пороки ССС, иногда выявляют аринэнцефалию, гипоплазию мозжечка, микрогирию больших полушарий, пороки развития почек и желудочно-кишечного тракта. Частота синдрома в популяции 1:45000.
Синдромы Вольфа-Хиршхорна и «крика кошки» относятся к делеционным синдромам, но довольно часто геномные микроаномалии затрагивают только критические сегменты хромосом (4р16 и 5р15, соответственно), и тогда можно их отнести к микроделеционным синдромам.
При данной микродупликации наблюдаются умственная отсталость различной степени тяжести, аутизм, черепно-лицевые аномалии: макроцефалия, гипертелоризм глазных щелей, аномалии ушных раковин.
Синдром Вильямса (делеция в участке 7q11.23)
Основными проявлениями синдрома являются хрипловатый голос, отсутствие чувства дистанции при общении. У пациентов с синдромом Вильямса наблюдается слабая зрительно-моторная интеграция, в результате чего вместо целостной картинки они видят ее отдельные составные части. Кроме того, у больных выявлены макроцефалия, макрокрания, мышечная гипотония, МАР: широкий лоб, глубоко посаженные глазные щели, широкая короткая переносица, оттопыренные ушные раковины, колобома, аномалии зубов; потеря слуха, тревожность, дефицит внимания с гиперактивностью (СДВГ), пороки ССС. Многие дети с этим синдромом могут играть на музыкальных инструментах, общительны, не имеют задержки в речевом развитии. Частота 1:10000 – 20000 по данным публикаций различных авторов.
При данной микроделеции наблюдаются ЗПРР, расстройства аутистического спектра, МАР: синофриз, широкий нос, ретрогнатия, широкие пальцы с короткими дистальными фалангами.
Синдром микродупликации 15q11q13
Следует отметить, что микродупликацию 15q11q13 можно отнести к часто встречающимся цитогенетическим аномалиям при аутизме. По данным литературы, указанная микроперестройка встречается примерно у 1 % детей с аутизмом, и она индексирована в базе данных OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) (OMIM:608636) как генетически обусловленное состояние. Имеются исследования, направленные на приоритизацию генов-кандидатов психических нарушений у пациентов с перестройками в этом участке, включая и микродупликацию.
Синдром Ангельмана (делеция или унипарентальная дисомия в участке 15q11.2q13 материнского происхождения)
Нарушения в данном участке связаны с таким генетическим заболеванием, как синдром Ангельмана при нарушении в хромосоме материнского происхождения. При перестройке материнского происхождения у детей часто наблюдаются эпилепсия, атаксия, умственная отсталость и характерные лицевые микроаномалии. Основной значимой характеристикой синдрома Ангельмана является чрезмерно положительное настроение с постоянной улыбкой и смехом у ребёнка. Выявляются фокальные стереотипии, однако не наблюдаются специфичные, часто повторяющиеся стереотипные движения. Дети заинтересованы в социальных взаимодействиях, многие пациенты стремятся к коммуникации, несмотря на выраженные нарушения речи. Пациенты испытывают трудности во взаимодействии по причине слабого понимания социальных и эмоциональных сигналов. Психические нарушения зависят от происхождения перестройки, а именно, от того, является ли делетированный участок материнским или отцовским. Это позволяет говорить о том, что эпигенетический феномен геномного импринтинга играет значимую роль в этиологии и патогенезе психических нарушений.
Синдром Прадера-Вилли (делеция или унипарентальная дисомия в участке 15q11.2q13 отцовского происхождения)
Нарушения поведения при данном синдроме проявляются в резких перепадах настроения, упорстве, соответствующем поведении, обсессивно-компульсивных характеристиках, а также сложностью в отвлечении от ежедневно повторяемых рутинных событий. Синдром Прадера-Вилли ассоциирован с повышенным риском психических нарушений. Пациенты с синдром Прадера-Вилли при отсутствии отцовской копии указанного участка хромосомы 15 (унипарентальная дисомия) подвержены различным психическим расстройствам.
При данной микроделеции наблюдаются умственная отсталость, низкорослость, микроцефалия, пониженный мышечный тонус (гипотония), скелетные аномалии, гипоспадия.
Синдром микроделеции 16p11.2
Перестройки в участке 16p11.2, по данным литературы, ассоциированы с аутизмом и лёгкой формой умственной отсталости. При исследовании детей с расстройствами аутистического спектра микроделеция участка 16p11.2 выявляется в 0,4–1,2 % случаев. Чаще обнаруживают эту микроделецию de novo; тем не менее, микроделеция также может передаваться от родителей к ребёнку. Микроделеции участка 16p11.2 встречаются чаще при аутизме по сравнению с микродупликациями этого же участка. У пациентов с микроделецией в данном участке отмечают более тяжёлые фенотипические проявления по сравнению с микродупликацией. Выявляются следующие врождённые проявления: задержка речевого развития (ЗРР), отставание в физическом развитии, двигательные нарушения, эпилепсия, пороки сердца, ожирение. Среди МАР отмечают низко расположенные ушные раковины и частично перепончатые пальцы.
Синдром Смит-Маженис (делеция в участке 17p11.2)
Для микроделеции участка 17p11.2 характерны различные фенотипические проявления. Эти признаки были объединены в синдром Смит-Маженис, индексированным в OMIM (182290). Для синдрома характерны черепно-лицевые аномалии (широкое/плоское лицо, широкая переносица, выпуклый лоб, сросшиеся брови, низко расположенные ушные раковины), широкие короткие кисти, плоскостопие, брахидактилия, а также нарушения развития и поведения. Черты аутизма присутствуют более чем у 50 % детей с данным синдромом. У 80 % пациентов проявляется самоповреждающее поведение (аутоагрессия), включая онихотилломанию, кусание запястий, качание головой, а также повышенную толерантность к боли, нарушение сна. Навыки импрессивной речи, как правило, выше, чем экспрессивной. Хриплый голос может являться диагностическим маркером синдрома. Использование языка жестов значительно способствует улучшению коммуникативных способностей ребенка. Выявляют умственную отсталость от умеренной до тяжёлой степени.
Следует сказать и про микродупликацию в этом участке, которая ассоциирована с синдромом Потоцки-Лупски, индексированным в OMIM (610883). Заболевание проявляется гипотонией мышц, врождёнными пороками развития, лицевыми аномалиями, пороками ССС, низким ростом и различными нервными и психическими нарушениями. По данным исследований, аутизм встречается у этих детей в 65 % случаев.
Синдром микроделеции 22q11.2
Синдром микроделеции участка 22q11.2 ассоциируется с аутизмом, велокардиофациальным синдромом и синдромом ДиДжорджи. Частота его составляет 1:4000 новорождённых. У детей с такой перестройкой выявляют нарушение психического и моторного развития, отмечают медленный рост и гипотонию. К менее распространённым нарушениям при нём можно отнести аномалии ССС, расщелину нёба, лицевые МАР, нарушение иммунитета. Аутистические проявления наблюдаются также у 15–25 % пациентов с микродупликацией в данном участке.
Синдром микроделеции 22q13.3
Синдром микроделеции 22q13.3 известен также как синдром Фелан-МакДермид. Он с одинаковой частотой встречается у лиц мужского и женского пола. К характерным признакам данного синдрома можно отнести неонатальную гипотонию, микроаномалии развития, задержку или полное отсутствие речи, аутизм и эпилепсию. К основным фенотипическим проявлениям данного синдрома относятся следующие: большие ушные раковины, диспластичные ногти, широкий лоб, острый подбородок. При исследовании нескольких групп детей с микроделецией в участке 22q13.3 аутистические черты были выявлены у 85 % пациентов.
Основные характерные особенности, свойственные известным микроделеционным и микродупликационным синдромам, представлены в таблице 2.
Характерные особенности некоторых часто встречающихся микроделеционных* и микродупликационных* синдромов и аномалий
Микроделеционные синдромы
Организм человека состоит из огромного количества клеток. Они в свою очередь объединяются в более крупные единицы – ткани и органы. Из последних строятся системы органов, а и из них и получается организм. И на всех уровнях постоянно идут различные взаимодействия и сложные биохимические реакции. Чтобы все это гармонично развивалось из оплодотворенной яйцеклетки и слаженно функционировало, требуется специальная схема работы для всех уровней. Ее роль в организме выполняет организованная генетическая информация.
Именно на наследственный материал возлагается задача по сохранению данных об общем облике человека, особенностях строения отдельных органов, принципах регуляции при помощи гормонов, и даже того, каким образом должны собираться белки. Все данные записываются в виде последовательности структурных единиц – нуклеотидов. Они подобно буквам алфавита формируют группы-слова, выполняющие определенные функции. Каждая группа называется геном. Все вместе они формируют молекулу ДНК. Если посмотреть на уровень выше, то можно заметить, что весь наследственный материал в виде цепочек дезоксирибонуклеиновой кислоты сконцентрирован в особых образованиях, которые называются хромосомами.
Их у человека в норме насчитывается 23 пары. В каждой паре информация хранится в двух копиях. Это необходимо для того, чтобы при передаче генетической информации каждая дочерняя клетка получила свою копию. Одна пара хромосом отличается от остальных и отвечает за вопросы определения пола. Если в ней имеются две одинаковые большие хромосомы (ХХ вариант), то организм относится к женскому полу. Если же имеется одна большая и одна малая хромосома, то речь идет о мужском поле (XY вариант). Эти две отличающиеся от прочих хромосомы называются половыми. Оставшиеся 22 пары встречаются во всех организмах независимо от пола. Их называют аутосомами.
Аномалии генетического материала
Наследственный материал состоит из огромного количества нуклеотидов, формирующих гены. При этом в каждом гене последовательность нуклеотидов строго определена, поскольку должна кодировать определенный белок. Кроме того, сами гены при формировании хромосом также выстраиваются в фиксированном порядке. Благодаря сохранению этого порядка организм может функционировать, а ученые – быстро и точно указывать друг другу, про какой ген идет речь.
В идеальном случае система работает без малейших сбоев, а генетическая информация всегда передается в неизменном виде. Однако на практике большое число структурных единиц и постоянное воздействие различных факторов (например, ионизирующего излучения) приводит к тому, что время от времени возникают различные аномалии. В частности, отдельные участки последовательности ДНК могут быть скопированы на новое место. В таком случае говорят о дупликации. Если же вместо создания новой копии была перемещена часть исходной цепочки, то модификация называется транслокацией. Кроме того, иногда часть последовательности просто теряется, удаляется из генетического материала. В таком случае изменение называется делецией.
Поскольку взаимодействия в организме оттачивались в течение многих тысячелетий эволюционного развития, получилась очень слаженная система. И аномалии, даже самые небольшие, могут вызвать нарушение баланса. В таком случае в организме развивается то или иное нарушение. Если при этом причина находится на уровне генов, то говорят о генных болезнях. Если была утрачена или наоборот получена лишняя копия хромосомы, то такие нарушения называются хромосомными заболеваниями.
Что такое микроделеционный синдром?
Самые незначительные изменения (они же мутации) называются точечными. Их появление влияет на считанные единицы генов. В некоторых случаях нарушение относится вообще к одному единственному гену. Однако если он обеспечивал выработку важного белка, последствия для всего организма могут быть очень серьезными. Подобные патологические изменения относятся к группе микроделеционных синдромов.
Каждое такое заболевание обусловлено небольшим изменением генетического материала, которое происходит в строго определенном месте. Точный механизм возникновения подобных нарушений на сегодняшний день не установлен, что не мешает ученым заниматься исследованием их воздействия на организм.
Так, было выяснено, что развитие синдрома в таком случае может происходить несколькими различными вариантами. В частности, ряд заболеваний характеризуется участием онкогенов. В других случаях на воздействие непосредственно самой делеции накладывается эффект хромосомного импринтинга и возможные однородительские дисомии.
Частота возникновения большей части микроделеционных синдромов крайне невелика: порядка 1 случая на 50-100 тысяч новорожденных. Набор клинических признаков обычно выражается отчетливо. Для того чтобы поставить диагноз, бывает достаточно лишь совокупности симптомов. Однако при таком подходе невозможно точно прогнозировать здоровье потомков, поэтому зачастую наряду с проверкой обычных признаков производится молекулярно-генетическая диагностика пробанда и его родственников (обычно родители, в некоторых случаях также требуется анализ генотипа братьев, сестер, теть, дядь и так далее).
Патологические проявления сильно отличаются. В частности, их проявление определяется тем, насколько большой участок генетического материала был утрачен в результате делеции. Кроме того, в ряде случаев играет роль то, от кого из родителей была получена мутация (влияние хромосомного импринтинга). Хорошей иллюстрацией последней ситуации является пара синдромов Прадера-Вилли и Ангельмана. Они оба обусловлены наличием делеции в 15 хромосоме. Однако из-за различного механизма действия при передаче от разных родителей клиническая картина этих заболеваний значительно отличается.
Позитивное влияние некоторых делеций на жизнеспособность
Небольшие изменения делеционного характера могут существенно повлиять на выживание организма. К примеру, утрата гена, кодирующего белок CCR5-δ32, становится причиной невосприимчивости к вирусу иммунодефицита человека. Ученые предполагают, что эта мутация впервые появилась около 2,5 тысячелетий назад и с течением времени распространилась по территории Европы.
Имеющееся на сегодняшний день распределение отличается неравномерностью. Согласно статистическим данным, около 10% жителей европейских стран устойчиво к ВИЧ. Вместе с тем в скандинавских государствах этот показатель достигает 14-15 процентов. Русские и финны демонстрируют 16-процентный уровень устойчивости. В то же время для Сардинии частота равняется скромным 4 процентам.
Ряд ученых выдвинул гипотезу, что подобное распространение определяется прошедшими в средневековый период эпидемиями бубонной чумы. Вероятно, мутация в гене вызывает повышенную сопротивляемость этому заболеванию. Поэтому на территории тех стран, где прошлась «черная смерть», выжило больше людей с этим генотипом.
Влияние делеций на способность к оплодотворению
Делеции, происходящие в обычных хромосомах (аутосомах) могут в некоторых случаях быть компенсированы нормальной копией гена. Однако когда речь заходит о половых хромосомах, особенно об Y-хромосоме, ситуация меняется.
Прежде всего необходимо отметить, что локализованные на ней гены не имеют второго экземпляра. При нормальном количестве хромосом в наборе Y-хромосома оказывается крайне уязвимой. В сочетании с малым количеством генов это приводит к серьезным последствиям каждого изменения. Особый интерес представляют мутации, касающиеся AZF-локуса и SRY гена.
Аномалии гена SRY (Sex-determining Region Y)
Ген SRY, как следует из его названия, отвечает за крайне важную функцию. Именно его наличие в хромосомном наборе запускает процесс формирования организма по мужскому фенотипу и стимулирует развитие соответствующих половых органов.
Наличие даже небольшой делеции в этом гене нарушает механизм дифференцировки пола. В результате при нормальном кариотипе 46XY зародыш начинает развиваться как женский организм. По этой причине на ген SRY приходится наибольшее число мутаций, связанных с неразвитостью гонад. Кроме того, изменения этого гена вызывают инверсию пола.
Аномалии AZF-локуса
На Y-хромосоме также имеется особый участок, который контролирует процесс выработки сперматозоидов. Именно от этого зависит, насколько эффективным будет сперматогенез. Кроме того, состояние этого участка сказывается на свойствах сперматозоидов, таких как общее количество в эякуляте, способность двигаться, наличие структурных изменений и способность к оплодотворению. Только при наличии хорошо сформированных подвижных сперматозоидов мужской генетический материал может быть доставлен до яйцеклетки. Иными словами, о состоянии этого небольшого участка генетического кода зависит способность мужчины иметь детей.
При наличии в AZF-локусе аномалий процесс выработки сперматозоидов нарушается. В результате могут развиться азооспермия и олигозооспермия. При этих патологиях в эякуляте либо совсем не содержится сперматозоидов, либо их число сильно снижено.
Сам AZF локус делится на три части со специфическими задачами. Они именуются путем добавления индекса: AZFa, AZFb и AZFc. Возникшая делеция может удалять фрагмент отдельной части, либо ее целиком, либо захватывать сразу два региона. При полном удалении AZF развивается тяжелое поражение сперматогенеза. Частичные делеции могут проявляться по-разному. При этом на степень проявления патологии влияют размеры утраченного фрагмента и его расположение в локусе. Поэтому для прогностических целей крайне важно знать, в каком месте произошла делеция. Кроме того, эта информация может использоваться для правильного планирования семьи и проведения экстракорпорального оплодотворения.
Если при делеции был удален весь локус или любой из регионов с индексами a/b, то у мужчины не могут быть получены жизнеспособные сперматозоиды. Если делецию можно описать формулой AZFb/AZFb+, то развивается азооспермия из-за тяжелых нарушений процесса формирования сперматозоидов.
Делеции участка AZFc приводят к проявлению патологических симптомов различной степени тяжести. В том числе возможно развитие олигоспермии, которая в принципе допускает зачатие. В 50-70 процентах от общего числа подобных случаев возможно получение сперматозоидов для дальнейшего использования в методах искусственного оплодотворения. Частичная делеция региона AZFс может выражаться в форме различных нарушений от нормозооспермии до азооспермии.
Все делеции в AZF-локусе, вызывающие ту или иную патологическую ситуацию, являются причинами мужского бесплодия. Определение мутации возможно путем гистологического анализа семенной жидкости. При этом необходима остановка созревания сперматозоидов или обнаружение незрелых сперматозоидов. Для получения точных данных о делециях в AZF-локусе используется ПЦР 6 маркеров, которые относятся к отдельным участкам локуса.
Синдром Ангельмана
При синдроме Ангельмана развивается характерный набор патологических изменений. В частности, отмечается задержка психологического развития, сопровождающаяся проблемами со сном, частыми хаотическими движениям (больше руками), постоянными улыбками и смехом.
Патология развивается при отсутствии некоторых генов, расположенных на 15 хромосоме. При этом обязательным условием является передача мутантной копии гена от матери. Если поврежденная хромосома будет унаследована от отца, то разовьется синдром Прадера-Вилли. Кариотип обычно нормальный (46XX и 46XY для девочек и мальчиков соответственно). Различные независимые исследования указывают на связь болезни с геном UBE3A, который в норме обеспечивает выработку ферментного компонента в сложной системе деградации белков.
Частота появление синдрома составляет примерно 1 случай на 10-20 тысяч новорожденных (показатели отличаются у различных ученых).
Характерными особенностями больных с синдромом Ангельмана являются следующие признаки:
· проблемы с питанием, начинающиеся еще во время грудного вскармливания, поскольку дети плохо набирают вес (распространенность признака порядка 75 процентов);
· заторможенное развитие навыков общей моторики, то есть дети позже других начинают сидеть и ходить;
· для всех детей характерны нарушения речевого развития;
· больные обычно понимают больше, чем в состоянии выразить при помощи ограниченного словарного запаса;
· часто заболевание сопровождается дефицитом внимания и гиперактивностью;
· проблемы с обучением в обычной школе;
· у 80% заболевших развивается эпилепсия, сопровождающаяся заметными на электроэнцефалографии нарушениями; ученые полагают, что заболевание эпилепсией носит вторичный (симптоматический) характер.
· выполнение необычных движений, к которым относятся произвольные хаотические движения конечностями, мелкий тремор;
· возникновение приступов смеха при отсутствии видимых причин;
· характерная ходьба на негнущихся ногах, из-за которой возникло сравнение с марионетками;
· уменьшенная по сравнению со средними размерами голова, часто с уплощенным затылком;
· в некоторых случаях встречаются своеобразные запоминающиеся черты лица – широкий рот с редко расположенными зубами, выдвинутый вперед подбородок с выпущенным наружу языком;
· различные нарушения сна;
· примерно в 40 процентах случаев развивается косоглазие;
· порядка 10% больных также страдает от искривления позвоночника;
· высокие температуры воспринимаются с повышенной чувствительностью;
· наибольшего комфорта обычно достигают в воде (к примеру, в ванной)
Как правило, синдром определяется при помощи методов молекулярно-генетической диагностики по 15 хромосоме. Показанием к проведению тестирования для новорожденного является пониженный мышечный тонус (гипотонус), заметное отставание в развитии речи и мелкой моторики. Кроме того, на заболевание могут указывать мелкий тремор, порывистые беспорядочные движения, передвижение на негнущихся ногах.
Анализ может проводиться через флуоресцентную гибридизацию in situ, метилированием ДНК в области 15q11-q13. Также можно проверить мутации в импринтинговом центре и в гене UBE3A.
Поскольку заболевание обусловлено генетическим нарушением, адекватного и действенного способа лечения для него не имеется. Выполнение лечебных мероприятий, таких, как массаж для больных с гипотонусом, позволяет повысить качество жизни.
Синдром Прадера-Вилли
Это заболевание определяется той же самой генетической мутацией, что и для синдрома Ангельмана. Отличие состоит в том, что при этом нарушение наследственного материала получается со стороны отца. Кариотип соответствует нормальному (46XX или 46XY). По распространенности (1 случай на 12-15 тысяч новорожденных) примерно совпадает с распространенностью синдрома Ангельмана.
Характерными признаками синдрома Прадера-Вилли являются следующие симптомы:
· в пренатальный период малая подвижность плода;
· часто встречается неверное положение плода;
· возможна дисплазия тазобедреных суставов;
· к двум годам может проявиться склонность много есть (больше нормы), что приводит к ожирению;
· низкий мышечный тонус (гипотонус), сочетающийся с нарушенной координацией движений;
· стопы и кисти обычно маленькие, кроме того характерен невысокий рост;
· формирование косоглазия и сколиоза;
· отмечают повышенную сонливость;
· плотность костей находится на более низком уровне, чем у здоровых людей;
· слюна густая, обычно состояние зубов плохое;
· недостаточная функция половых желез, вызывающая в итоге бесплодие;
· позднее по сравнению со сверстниками половое созревание;
· больные позже учатся говорить, отстают в психическом развитии;
· внешние признаки включают выраженную переносицу, узкий и высокий лоб, миндалевидную форму глаз, узкие губы.
В большинстве случаев у человека с мутацией насчитывается от одного до пяти признаков заболевания.
Диагностика заболевания проводится путем молекулярно-генетического тестирования, на которое направляются дети с пониженным мышечным тонусом. Зачастую вместо верного диагноза определяется более распространенный «синдром Дауна». Опытный генетик, достаточно часто встречающийся с проявлениями синдрома Прадера-Вилли способен диагностировать его по комплексу внешних признаков.
Синдром лиссэнцефалии Миллера — Дикера
При синдроме лиссэенцефалии Миллера – Дикера причиной патологических изменений является делеция некоторых генов в локусе 17p13. При этом больше всего страдает центральная нервная система. Наряду с лиссенцефалией (сглаживание находящихся на поверхности мозга извилин из-за нарушения деятельности гена PAFAH1B1) отмечается сокращение числа кортикальных слоев. Если в норме их насчитывается 6 штук, то у больных можно обнаружить только 4. Сопутствующими признаками является заметное изменение форм лица. Кроме того, больные медленно растут. Попытки интеграции в общество осложняются множественными патологиями сердца, желудочно-кишечного тракта, почек. Если при заболевании происходит делеция гена 14-3-3 эпсилон, то синдром проявляется значительно тяжелее.
Аниридия
При аниридии нарушается нормальное строение глаза: в органе зрения отсутствует радужная оболочка. Кроме того, часто развиваются сопутствующие патологические изменения, такие как макулярная гипоплазия и гипоплазия зрительного нерва, изменения роговицы, катаракта. Острота зрения заметно падает, попытки коррекции не приносят существенных результатов. Развивается светобоязнь и горизонтальный нистагм. В некоторых случаях отмечается появление врожденной глаукомы.
Причиной заболевания является нарушение функционирования гена PAX6 из короткого плеча 11 хромосомы. Кодируемый им белок приводит к запуску ряда процессов, которые управляют процессом правильного формирования органов зрения и ряда других структур. Примечательно, что ген очень консервативен: отличие форм PAX6 у человека и данио рерио составляет менее 5%, несмотря на расхождение эволюционных линий примерно 400 млн лет назад.
Заболевание относится к группе аутосомно-доминантных патологий. В случае гомозиготности по мутантной копии гена PAX6 негативный эффект на организм возрастает, что вызывает множественные нарушения в работе органов зрения. Кроме того, поражается ЦНС, что приводит к летальному исходу.
Лечение направлено на сглаживание симптомов. Для визуальной имитации зрачка рекомендуется использовать специальным образом окрашенные линзы. Возможно восстановление зрачка путем реконструктивной пластической операции.
Синдром Ди Джорджи
При синдроме Ди Джорджи у больных отмечается наличие врожденной формы аплазии паращитовидных желез и тимуса. Является разновидностью идиопатического изолированного гипопаратиреоза. Встречается достаточно редко.
При этом заболевании патологические изменения касаются околощитовидных (паращитовидных) желез, у которых отмечается дисгенез или агенезия. Вилочковая железа (тимус) отсутствует от рождения. В результате сочетания таких патологий происходит резкое снижение числа Т-лимфоцитов, формируется иммунологическая недостаточность. Кроме того, этот синдром сопровождается формированием врожденных аномалий крупных сосудов.
Заболевание является аутосомным и определяется наличие мутации в 22 хромосоме. В большинстве случаев причиной является спорадическая делеция 22q11 (реже микроделеция 22q11.2). Наследование происходит по доминантному принципу, с полом не связано. Некоторые авторы не соглашаются с такой характеристикой и приводят аргументы в пользу аутосомно-рецессивного типа, обладающего различной эспрессивностью.
Для заболевания характерно нарушение процесса эмбриогенеза 3-4 жаберных карманов, что приводит к нарушению закладки вилочковой железы и паращитовидных желез.
В клинике наиболее постоянными симптомами являются кандидомикоз и гипопаратиреоз, довольно часто сопровождающиеся нарушением процесса формирования рта, носа и ушей.
Тимус из-за нарушения развития в эмбриональном периоде остается неразвитым. Эпителий тимуса не обеспечивает нормального процесса развития Т-клеток. В итоге формируется специфическая форма иммунодефицита, при которой ослабляется гуморальный иммунный ответ и ответ на клеточном уровне. Если у ребенка имеется подобное патологическое нарушение иммунитета, то он будет обладать повышенной чувствительностью к инфекциям бактериального, вирусного и грибкового происхождения.
Синдром может протекать в форме генетически обусловленного отсутствия паращитовидных желез или изолированной недостаточности околощитовидных желез – в сопровождении гипокальциемических судорог, которые начинаются от рождения. Иммунологическая недостаточность приводит к появлению различных инфекционных заболеваний. Как правило, совокупность симптомов вызывает сердечную недостаточность. Кроме того, летальный исход вызывают инфекционные болезни.
Диагностика синдрома предполагает выявление типичных для синдрома патологий: искажения формы лица и черепа, наличие иммунологической недостаточности, аплазии тимуса, дисгенезии или агенезии паращитовидных желез. Ярче всего при заболевании проявляются кандидомикоз и гипопаратиреоз.
Ретинобластома
Ретинобластомой называют злокачественную опухоль сетчатки глаза. Процесс развития начинается обычно в детском возрасте, причем исходным материалом являются ткани эмбрионального происхождения. Пиковая фаза приходится на двухлетний возраст.
Практически все известные случаи выявляются в течение первых 5 лет жизни.
Причиной заболевания в большинстве случаев является мутация в генетическом материале. При этом необходимо наличие генетической обусловленности за счет наличия мутантной версии гена Rb, полученной по наследству. Вторая мутация, вызывающая появление опухоли, происходит в ретинобласте.
Существует небольшая вероятность, что у родителей, которые переболели ретинобластомой, могут родиться дети с отсутствием патологического изменения.
Отмечаются односторонние и двусторонние случаи ретинобластомы. По статистике для двусторонней формы вероятность наследственного происхождения заметно выше.
Симптомы заболевания включают боль в глазах, свечение зрачка, а также потерю зрения. Выявить их у маленького ребенка очень и очень трудно.
Диагностика обычно проходит в форме обследования под наркозом с применением УЗИ, КТ и МРТ. Достаточно распространенным приемом является биопсия красного костного мозга и спинномозговая пункция. По тяжести симптомов выделяется 5 групп.
Существует два эффективных метода лечения. При криотерапии и фотокоагуляции остается возможность сохранить и зрение, и сам глаз. Осложнения при их использовании возникают редко. Тем не менее, если возникнет рецидив, лечение потребуется повторить в той же форме. Обычно криотерапия используется в случаях, когда поврежден передний отдел сетчатки. Для заднего отдела более предпочтительным вариантом представляется фотокоагуляция.
Важность своевременной диагностики, в том числе пренатальной
Несмотря на минимальные изменения в генетическом материале, микроделеционные заболевания оказываются не менее опасными для здоровья человека, чем масштабные изменения. Поэтому важно вовремя определить наличие потенциально опасных мутаций. Благодаря пренатальной диагностике родители еще до момента родов могут убедиться, что у ребенка отсутствуют тяжелые генетические патологии. Постоянное совершенствование методов диагностики делает эти методы проверки все более эффективными и доступными.