метипред для чего назначают женщинам в гинекологии

Эффективность патогенетически обоснованной терапии бесплодия у пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией и нормальной массой тела

Разработаны методы диагностики и дифференцированной патогенетически обоснованной терапии, направленной на восстановление репродуктивного здоровья у больных с надпочечниковой гиперандрогенией и нормальной массой тела.

The methods of diagnostics and differentiated path genetically substantiated therapy, directed toward the restoration of reproductive health in patients with the suprarenal hyper androgeny and normal mass of body are provisioned.

Многочисленными исследованиями показана важная роль надпочечниковой гиперандрогении (НГА) в нарушении репродуктивной функции, что проявляется ранними потерями беременности и/или бесплодием [1, 4]. Такие пациентки составляют гетерогенную группу, поскольку нет унифицированной схемы патогенеза гиперпродукции андрогенов в надпочечниках. На сегодня изучены две основные причины усиления синтеза андрогенов в надпочечниках — это генетически обусловленный дефицит ферментов стероидогенеза, в частности при врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), и нарушение нейроэндокринной регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при метаболическом синдроме (МС). Более того, избыточная продукция андрогенов в надпочечниках может быть и у больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), т. е. речь идет о смешанном генезе гиперандрогении. При этом подчеркивается, что основным источником андрогенов являются поликистозные яичники. Повышенный уровень 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) и дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С) — андрогена, преимущественно синтезируемого в надпочечниках, отмечен более чем у 50% пациенток с СПКЯ [2, 10]. Была выдвинута гипотеза, что причиной гиперандрогении у некоторых пациенток с нормальной массой тела с СПКЯ является усиление стероидогенеза путем активации цитохрома Р450с17альфа — ключевого в биосинтезе андрогенов, который происходит по единому механизму, как в яичниках, так и в надпочечниках [3, 11]. Таким образом, «изолированная» НГА наблюдается не так часто.

В последние годы для диагностики ВДКН значительное место отводится пробе с адренокортикотропным гормоном (АКТГ). Этот тест, по мнению большинства исследователей, является «золотым стандартом» в диагностике НГА, в частности ВДКН, но не может быть использован в широкой клинической практике. Поэтому выявление клинических, эхографических и эндокринно-метаболических особенностей у пациенток с НГА позволит повысить эффективность терапии, направленной на восстановление генеративной функции.

Цель исследования — разработка методов диагностики и дифференцированной патогенетически обоснованной терапии, направленной на восстановление репродуктивного здоровья у больных с НГА и нормальной массой тела.

Материалы и методы исследований

Проведено обследование 89 пациенток с НГА и нормальной массой тела (индекс массы тела меньше 25) в возрасте от 23 до 35 лет, средний возраст составил 27,5 + 2,5 года. Обязательным критерием включения было повышение в крови концентраций 17-ОНП — биохимического маркера НГА по сравнению с группой контроля. Группу контроля составили 20 практически здоровых женщин репродуктивного возраста с нормальной массой тела, средний возраст — 26,9 ± 3,0 лет.

При общеклиническом исследовании тщательно изучали жалобы и данные анамнеза, которые позволили предположить причины НГА.

При осмотре пациенток оценивали тип телосложения, степень развития вторичных половых признаков гирсутизма и других клинических проявлений гиперандрогении (акне, алопеция).

Исследование гормонов в сыворотке крови проводилось у всех обследованных пациенток на 2–3 день цикла после самостоятельной или индуцированной гестагенами менструации цикла и включало определение гонадотропных гормонов — лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), а также пролактина, общего тестостерона, эстрадиола, прогестерона, 17-ОНП, ДГЭА-С, кортизола, инсулина иммунохемилюминисцентным методом на автоматическом анализаторе ACS 180.

Пробу с дексаметазоном (ДМ) проводили для выявления смешанной овариально-надпочечниковой гипер­андрогении (ОНГА): определяли концентрации 17-ОНП, тестостерона и ДГЭА-С до и после приема ДМ в дозе 0,5 мг каждые 6 часов в течение 2 суток (всего 4 мг).

Пробу с Синактеном депо проводили также с целью дифференциальной диагностики источников гиперандрогении. Синактен депо в дозе 1 мг вводили в 8–9 часов утра внутримышечно, через 24 часа определяли уровни 17-ОНП, ДГЭА-С, тестостерона. Повышение уровня 17-ОНП, ДГЭА-С, тестостерона не менее чем в 6–8 раз служило дифференциально-диагностическим критерием в пользу НГА [8, 12], не менее чем в 5 раз — овариально-надпочечениковой гипер­андрогении.

Диагностику инсулинорезистентности проводили с помощью глюкозотолерантного теста, при котором определяли концентрацию инсулина и глюкозы натощак и после приема 75 г глюкозы через 2 часа перорально. Концентрацию глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом экспресс-анализа на портативном глюкометре.

Ультразвуковое исследование органов малого таза производили при помощи аппарата Combison с использованием трансабдоминального и трансвагинального датчиков с частотой 3,5, 5,0 и 7,0 МГц.

Лапароскопию проводили 35 из обследованных больных по общепринятой методике.

Результаты исследования и их обсуждение

Основной мотивацией обращения у всех пациенток с НГА явилось нарушение генеративной функции: невынашивание беременности (22,5%), вторичное бесплодие (16,3%), первичное бесплодие (51,3%). Нарушение менструального цикла отмечено у 91,3% пациенток, избыточное оволосение — у 87,5%.

Из анамнеза выяснили, что у всех обследованных больных частота перенесенных нейроинфекций и других экстрагенитальных заболеваний не выше, чем у женщин контрольной группы, что больше указывает на роль генетических факторов в дисрегуляции активности ферментов, участвующих в синтезе андрогенов.

Нарушение менструального цикла по типу олигоменореи с возраста менархе отмечено у большинства пациенток с нормальной массой тела (44,7%). Характер нарушения менструальной функции и время его появления с возраста менархе являются важным клиническим критерием СПКЯ и отмечены многими авторами [1, 2, 10]. Поскольку в исследование были включены пациентки с биохимическими критериями НГА, то эти данные косвенно свидетельствуют о смешанном генезе гиперандрогении.

Нарушения генеративной функции у большинства обследованных пациенток с нормальной массой тела характеризовались первичным бесплодием (63,8%) и невынашиванием беременности ранних сроков (25,5%).

Интерес представляют пациентки с нормальной массой тела (12,8%), у которых на фоне олигоменореи, что является отражением ановуляции, были беременности без стимуляторов овуляции, которые закончились самопроизвольным прерыванием в I триместре. Ранее полагали, что у пациенток с СПКЯ не может быть овуляции и беременности, т. е. для них характерно первичное ановуляторное бесплодие. Однако в работах последних лет показано, что у некоторых пациенток с СПКЯ (так называемые «овулирующие» поликистозные яичники) могут быть беременности, но чаще они заканчиваются ранним выкидышем [6].

Гирсутизм пациентки отмечали с пубертатного периода, а степень выраженности гирсутизма по результатам настоящего исследования не коррелировала с уровнем общего тестостерона в крови, что согласуется с результатами других исследований [11].

Таким образом, результаты клинического обследования позволили выявить у 51,1% пациенток с нормальной массой тела нарушение менструального цикла, гирсутизм, первичное бесплодие с периода менархе, что может косвенно указывать на наличие у них СПКЯ. В 48,9% наблюдений были выявлены клинические признаки, характерные для ВДКН.

Таким образом, полученные данные не могут указывать на происхождение надпочечниковой гиперандрогении, но выявление поликистозных яичников свидетельствует о дополнительном источнике андрогенов, т. е. о смешанном генезе гиперандрогении у 51,1% пациенток.

Гормональные исследования. Известно, что основным маркером НГА при ВДКН является 17-ОНП [7], а среди пациенток с СПКЯ примерно у каждой третьей имеет место смешанная ОНГА [11, 12]. Поэтому более детально проанализированы результаты гормональных исследований по этому показателю и данным эхографии (рис.).

Как видно из представленных данных, у пациенток с мультифолликулярными яичниками (МФЯ), выявленными при эхографии, достоверно более высокие концентрации 17-ОНП, что может косвенно указывать на ВДКН. У пациенток с ПКЯ также достоверно более высокие концентрации 17-ОНП по сравнению с контролем, но ниже, чем у пациенток с МФЯ. Повышенные уровни 17-ОНП при СПКЯ закономерны, поскольку этот метаболит является предшественником в биосинтезе овариальных андрогенов. У нормально овулирующих пациенток содержание в крови 17-ОНП было достоверно выше по сравнению с контрольной группой. Полученные данные диктуют проведение у этих пациенток гормональных проб для выявления или исключения неклассических форм ВДКН.

С целью выявления источника гиперпродукции андрогенов проводили гормональные пробы с дексаметазоном и АКТГ (Синактен депо), суммарные результаты которых, по мнению ряда исследований, повышают диагностическую значимость [9]. Результаты гормональных исследований (табл. 1) и функциональных проб (табл. 2) показали, что гиперандрогения была представлена не только надпочечниковой (48,9%), но и смешанной — овариально-надпочечниковой (51,1%). У всех обследованных пациенток уровни 17-ОНП, ДГЭА-С, тестостерона были достоверно выше, чем в группе контроля (p > 0,05).

Анализ результатов исследования уровней гонадотропинов показал, что у всех пациенток с ОНГА (при врожденной дисфункции коры надпочечников уровень ЛГ не может быть высоким) концентрации ЛГ были достоверно выше, чем в контрольной группе. Данный факт свидетельствует о том, что, независимо от причины ОНГА, у большинства пациенток имеются признаки нарушения гонадотропной, а следовательно, и овариальной функции, что подтверждают другие исследователи [7].

Известно, что большинство пациенток с гиперандрогенией инсулинорезистентны независимо от сопутствующего ожирения [4]. У всех инсулинорезистентных больных достоверно выше были концентрации общего тестостерона, что является следствием усиления продукции андрогенов в результате как непосредственного действия инсулина путем усугубления ЛГ-зависимого синтеза тестостерона в поликистозных яичниках, так и опосредованного в результате подавления продукции полового стероидсвязывающего глобулина (ПССГ) в печени, что приводит к повышению биологической активности тестостерона [3].

Метаболические исследования с определением концентраций инсулина и глюкозы натощак и в процессе проведения глюкозотолерантного теста выявили инсулинорезистентность у 9% (n = 4) больных с ВДКН и у 40,3% (n = 18) с СПКЯ, что согласуется с результатами других исследований [4].

Всем пациенткам с НГА было проведено генетическое исследование на предмет выявления наиболее частых мутаций гена CYP21 методом аллель-специфической ПЦР (CYP1/CYP21, P30L, 12spl, E3del, 1172N, кластер E6, V281L, Q318X, R356W, P453S) в лаборатории Центра иммунологии и репродукции (г. Москва). У всех пациенток данной группы были выявлены мутации гена СYP21, характерные для ВДКН. У подавляющего большинства больных 82% (n = 36) определялась мутация V281L.

Диагностика гиперандрогении, в частности выявление причины формирования надпочечниковой гиперпродукции андрогенов, представляет определенные трудности. На сегодня наиболее точный тест для диагностики НГА является проба с АКТГ, а яичниковой — проба с агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) при одновременном подавлении функции яичников и надпочечников соответственно, что не доступно для широкого использования в практике [9]. Поэтому были про­анализованы представленные выше результаты проведенного комплекса клинико-лабораторных исследований для выявления дифференциально-диагностических критериев различных форм НГА, которые позволили определить источник гиперандрогении у пациенток с нормальной массой тела — ВДКН (48,9%) и СПКЯ (51,1%).

На основании полученных результатов разработана дифференцированная патогенетически обоснованная терапия, направленная на снижение синтеза андрогенов и восстановление генеративной функции.

У инсулинорезистентных пациенток с нормальной массой тела единственным методом повышения чувствительности к инсулину является терапия метформином, которую проводили в течение 6 мес с положительным эффектом.

Вторым этапом пациенткам с ВДКН назначали метипред (в дозе 4 мг в сутки), который является патогенетически обоснованным методом лечения. При наступлении беременности продолжали терапию метипредом под контролем 17-ОНП. Применение глюкокортикоидов у пациенток с СПКЯ не оправдано, т. к. повышенный синтез андрогенов происходит за счет гиперактивности 17-альфа-гидроксилазы и не решает проблемы, а, наоборот, способно только усугубить имеющуюся при СПКЯ инсулинорезистентность [5, 13]. Всем пациенткам с СПКЯ и нормальной массой тела проводили стимуляцию овуляции кломифеном. При отсутствии беременности следующим этапом рекомендовали лапароскопию.

В результате комплексной поэтапной терапии у большинства пациенток наступила беременность.

Суммарная эффективность комплексного лечения, направленного на восстановление генеративной функции у больных с НГА, составила 81,2%. Частота невынашивания беременность была не выше, чем в популяции, — 3,8%.

Таким образом, можно заключить, что патогенетическое лечение нарушений функции надпочечников улучшило результаты различных методов стимуляции овуляции, направленных на восстановление генеративной функции. Кроме того, эффективность комплексной терапии выше при НГА (ВДКН) по сравнению с пациентками с овариально-надпочечниковой гиперандрогенией (СПКЯ), что свидетельствует о более выраженных нарушениях репродуктивной функции у больных со смешанным генетически обусловленным генезом гиперандрогении.

Литература

Е. И. Манухина, кандидат медицинских наук, доцент
М. А. Геворкян, доктор медицинских наук, профессор
Е. М. Кузнецова

ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России, Москва

Источник

СИНДРОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ:клиника, диагностика, лечение

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) представляет собой одну из наиболее распространенных форм эндокринопатий, которая приводит к гиперандрогении и ановуляторному бесплодию (R. A. Lobo, 2000; R. Pasquali et al., 2000). Частота встречаемости

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) представляет собой одну из наиболее распространенных форм эндокринопатий, которая приводит к гиперандрогении и ановуляторному бесплодию (R. A. Lobo, 2000; R. Pasquali et al., 2000). Частота встречаемости СПКЯ среди женщин репродуктивного возраста колеблется от 5 до 10%, развивается СПКЯ в период менархе или вскоре после него. Симптомокомплекс (ожирение, гирсутизм, аменорея и большие яичники) впервые был описан 70 лет назад, впоследствии он получил название синдрома Штейна–Левенталя, по фамилиям авторов. За последние годы эпонимическое обозначение синдрома сменилось на клинико-патогенетическое — синдром поликистозных яичников. При этом если раньше эта патология считалась достаточно редкой, то в настоящее время ее принято относить к разряду чрезвычайно распространенных и поэтому социально-значимых эндокринных болезней. Несмотря на высокую частоту данных заболеваний и многолетнюю историю их изучения, проблемы этиологии, патогенеза, лечения синдрома до конца не разрешены.

В последние годы появилось большое число исследований, посвященных инсулинорезистентности и СПКЯ. Регуляция стероидогенеза в яичниках происходит при участии инсулиноподобных факторов роста, что явилось основанием для определения концепции роли инсулинорезистентности в патогенезе СПКЯ. Инсулинорезистентность представляет собой важную черту СПКЯ, причем в большинстве случаев этот синдром характеризуется гиперинсулинемической инсулинорезистентностью. Многочисленные исследования, проведенные у женщин с СПКЯ и избыточной массой тела или без нее, позволили установить, что у подавляющего большинства из них присутствуют гиперинсулинемия и инсулинорезистентность (M. Geffner, 1986; A. A. Dunaif, 2000). Причем установлено, что проявления инсулинорезистентности сохраняются у женщин с СПКЯ после удаления обоих яичников или подавления секреции андрогенов аналогами гонадотропинрилизинг-гормона (ГнРГ). У женщин с точечными мутациями в гене инсулинового рецептора, с которыми связано развитие гиперинсулинемической инсулинорезистентности, выявляют СПКЯ (J. Moller, 1988). Приведенные данные дают возможность заключить, что при СПКЯ инсулинорезистентность является причиной заболевания, а гиперандрогения — следствием этого нарушения, а также что гиперинсулинемия может играть ведущую роль в патогенезе СПКЯ. Большинство исследователей связывают гиперинсулинемию при СПКЯ с инсулинорезистентностью (G. M. Reaven et al. 1999; R. L. Rosenfield et al., 2001). В то же время не исключается возможность развития дисфункции β-клеток, что может сопровождаться гиперинсулинемией. Снижение чувствительности периферических тканей к инсулину обнаруживается при СПКЯ в 2–3 раза чаще, чем в общей популяции.

У 2/3 больных с СПКЯ выявляется повышение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) в крови за счет избыточной секреции и/или учащения выброса этого гормона в системный кровоток.

У 95% женщин с СПКЯ отмечается относительное повышение содержания ЛГ по отношению к фолликулостимулирующему гормону (ФСГ), что сопровождается повышением индекса соотношения ЛГ/ФСГ ≥2.

Многочисленные исследования, посвященные изучению влияния инсулина на уровни андрогенов, позволили установить, что в яичниках человека обнаружены рецепторы к инсулину, что, по-видимому, дает основание для предположения об участии инсулина в регуляции их функции. Проведенные in vitro исследования показали, что инсулин может прямо стимулировать продукцию андрогенов и так же, как и инсулиноподобный фактор роста-1, усиливать стимулированный ЛГ биосинтез андрогенов в тека-клетках яичников (J. Cara, 1990). Предполагается, что инсулин увеличивает продукцию андрогенов в яичниках путем стимуляции овариального цитохрома Р450с17, который, являясь бифункциональным ферментом, обладает 17-гидроксилазной и 17-, 20-лиазной активностью, играет ключевую роль в биосинтезе овариальных андрогенов. Инсулин влияет на состояние гиперандрогении не только напрямую, воздействуя на метаболизм яичниковых андрогенов, но и опосредованно, регулируя уровень циркулирующего сексстероидсвязывающего глобулина (ССГ). Регуляция циркулирующих ССГ инсулином является важным дополнительным механизмом, посредством которого инсулин влияет на состояние гиперандрогении. Снижение концентрации ССГ является фактором риска развития сахарного диабета 2 типа как у женщин, так и у мужчин. Вышеизложенное дает основание предположить, что снижение уровня ССГ в крови может свидетельствовать о субклинической или ранней стадии легкой инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии даже у относительно здоровых женщин.

Одним из основных симптомов СПКЯ является ановуляция. В свете последних данных предполагается, что именно гиперинсулинемия обусловливает овуляторные нарушения у больных с СПКЯ. Инсулин оказывает стимулирующее влияние на стероидогенез в гранулезных клетках как нормальных, так и поликистозно измененных яичников и обладает либо синергическим, либо стимулирующим взаимодействием с ЛГ. Гиперинсулинемия влияет на преждевременную блокаду роста фолликулов, приводя к хронической ановуляции у женщин с СПКЯ, а взаимодействие инсулина с ЛГ является ключевым параметром этого процесса. Инсулин также может способствовать усилению ЛГ-индуцированной секреции андрогенов тека-клетками, чем и объясняется наличие клинически выраженной гиперандрогении у больных с ожирением и СПКЯ. Показано, что у больных с ожирением и СПКЯ имеется обратная корреляционная зависимость между инсулинорезистентностью и уровнем ЛГ, что также, возможно, свидетельствует о взаимосвязи этих двух факторов. В то же время современные методы антиандрогенного лечения эстроген-гестагенными препаратами, позволяющие уменьшить уровень андрогенов в крови, приводят лишь к частичному снижению инсулинорезистентности.

Возможно, у женщин с СПКЯ существует ген или комбинация генов, которые делают яичники женщин с СПКЯ более чувствительными к инсулину. Эти данные согласуются с результатами исследований in vitro, в ходе которых под влиянием инсулина секреция тестостерона тека-клетками яичников женщин с СПКЯ возрастала, а у здоровых женщин не изменялась (R. L. Barbieri, 1986). Кроме того, СПКЯ часто встречается у членов одной и той же семьи, что позволяет предположить участие наследственных факторов в этиологии синдрома, а также значительную генетическую детерминированность инсулиночувствительности у женщин с СПКЯ. Возможно, эта гипотеза может объяснить, почему не у всех женщин с ожирением и гиперинсулинемией развивается СПКЯ.

Диагноз СПКЯ допустимо ставить не только при наличии триады признаков (гирсутизм, нарушение менструального цикла, бесплодие), но и при наличии двух или более симптомов, характеризующих СПКЯ; при этом большое значение придается изменениям структуры яичников, выявленных с помощью УЗИ, например: сочетание гиперандрогении с морфологическими признаками овариального поликистоза яичников на фоне регулярных по ритму менструаций, но ановуляторных по незрелости фолликулов; или сочетание менструальной дисфункции с УЗ-признаками поликистоза яичников, но в отсутствие гиперандрогении; или, наконец, сочетание менструальной дисфункции с гиперандрогенией, но в отсутствие явных УЗ-признаков поликистоза яичников.

У женщин, принимавших пероральные контрацептивы, размеры яичников могут уменьшиться при сохранении их поликистозной структуры.

УЗИ позволяет прогнозировать фертильность у женщин с СПКЯ (ответная реакция яичников на стимуляцию кломифен-цитратом, риск синдрома гиперстимуляции яичников, принятие решения о зрелости яйцеклеток).

Из вышеприведенных данных следует, что существуют два варианта СПКЯ. Первый вариант наблюдается у женщин с нормальной массой тела и физиологическим уровнем инсулина в сыворотке крови и, как правило, имеет более тяжелое течение. При этой форме СПКЯ как консервативные, так и оперативные методы лечения малоэффективны. Второй вариант характерен для женщин с избыточной массой тела (при повышенном уровне инсулина в крови). Эта форма СПКЯ имеет менее тяжелое течение и лучше поддается консервативным методам коррекции. Следует отметить, что в последние годы появилось много работ, в которых приводятся результаты успешного лечения СПКЯ (М. Б. Анциферов и соавт., 2001; Г. Е. Чернуха и соавт., 2001; Р. А. Манушарова и Э. И. Черкезова, 2004; и др.).

Индивидуальный комплекс лечебных мероприятий для больных с СПКЯ разрабатывается с учетом наличия или отсутствия инсулинорезистентности. Для пациенток с нормальной массой тела без инсулинорезистентности и гиперинсулинизма назначаются антиандрогенные (ципротерон-ацетат (ЦПА), спиронолактон, дроспиренон, диеногест) ± эстроген-гестагенные препараты; для имеющих избыточную массу тела — сенситайзеры инсулина (метформин и глитазоны) в сочетании с препаратами, снижающими массу тела.

В настоящее время наиболее распространенным препаратом, оказывающим влияние на инсулинорезистентность, является метформина гидрохлорид. Метформин (сиофор, глюкофаж, метфогамма, багомет) завоевал популярность не только среди эндокринологов (как препарат, использующийся при лечении сахарного диабета 2 типа), но и у гинекологов-эндокринологов: именно с этого лекарственного средства началась терапия СПКЯ сенситайзерами инсулина (Н. Г. Мишиева и соавт., 2001; Е. А. Карпова, 2002). Данный препарат обладает сахароснижающим действием за счет утилизации глюкозы в мышечной ткани и блокады глюконеогенеза на уровне печени. Помимо этого, метформин снижает скорость абсорбции глюкозы в тонкой кишке и подавляет аппетит.

Результаты исследований, посвященных эффективности лечения женщин с СПКЯ, показали, что назначение терапии сроком на 3–6 мес приводило к снижению уровня инсулина как натощак, так и после стимуляции глюкозой. По данным некоторых зарубежных исследований (L. C. Morin-Papunen, R. M. Koivunen, C. Tomas et al., 1998), терапия метформином приводит к снижению концентрации лептина в крови у женщин с СПКЯ и избыточной массой тела, что также может служить патогенетическим обоснованием к использованию данного препарата. Установлено, что у 60% женщин с СПКЯ, вне зависимости от исходной массы тела и при выраженном повышении уровня инсулина натощак, назначение метформина приводит к нормализации менструального цикла. При этом отмечается достоверное снижение массы тела, что нивелирует выраженность инсулинорезистентности.

Результаты проведенного исследования (Г. Е. Чернуха и соавт., 2001) подтвердили данные о том, что терапия метформином оказывает существенное влияние на показатели углеводного обмена. Это проявлялось значительным снижением тощакового иммунореактивного инсулина (ИРИ) и инсулиновых ответов на нагрузку глюкозой после 3 и 6 мес лечения, что, вероятно, связано с корригирующим воздействием препарата на чувствительность периферических тканей к инсулину. Количество больных с нетолерантностью к глюкозе (НТГ) сократилось почти в 2,5 раза. Уменьшение гиперинсулинемии и инсулинорезистентности при назначении метформина исследователи (B. Kolodziejczyk, A. Duleba, R. Spaczynski et al., 2000) связывают со снижением массы тела на фоне лечения, хотя многие авторы не выявили изменений массы тела при проведении данной формы терапии. Кроме того, установлено, что терапия метформином сопровождается повышением среднего уровня ССГ посредством снижения ингибирующего влияния ИРИ на его синтез в печени (J. Nestler, D. Jakubowicz, 1999; A. Taylor, 2000).

Терапия метформином не только способствует снижению гиперинсулинемии и нормализации гормональных показателей, но и позволяет регулировать менструальный цикл (Л. Г. Валуева и соавт., 2002). В целом лечение метформином, по данным указанных авторов, оказало положительное влияние на характер менструального цикла у 71,4% больных. Аналогичные данные приводят A. La Marca, G. Morgante, T. Paglia и соавторы (1999); G. Loverro, F. Lorusso, G. De Pergola и соавторы (2002).

Под нашим наблюдением находились 39 женщин в возрасте от 20 до 40 лет (средний возраст пациенток — 31,2 ± 0,91 лет) с СПКЯ. Средняя масса тела больных составила 81,6 ± 2,35 кг, средний показатель индекса массы тела (ИМТ) — 29,8. Избыточная масса тела отмечалась у 23 больных, выраженный гирсутизм — у 19 женщин (гирсутное число у последних составило 25 по шкале Farriman–Galway).

У 25 больных проводилась терапия метформином (сиофор), который назначался в дозе по 500 мг 3 раза в сутки в течение 6 мес. После 6-месячного курса лечения менструальный цикл стал регулярным у 21 больной. При этом до лечения овуляторный цикл не выявлялся ни у одной больной, а после 6 мес терапии метформином менструальный цикл стал овуляторным у 9 женщин с СПКЯ. Из них у пяти больных беременность наступила после 3 мес лечения и еще у двоих — через 6 мес терапии. Лечение метформином оказало положительное влияние не только на характер менструального цикла, но и на уровень гормонов. Так, к концу терапии отмечалось достоверное снижение содержания ЛГ при неизменных показателях ФСГ, что приводило к снижению соотношения ЛГ/ФСГ до 1,5. В целом эти изменения свидетельствуют о нормализации гонадотропной функции гипофиза и стероидпродуцирующей функции яичников. При исследовании уровня ИРИ в крови прошедших курс лечения больных было отмечено значительное снижение этого показателя после 3 и 6 мес лечения. Так, если тощаковая гиперинсулинемия ранее выявлялась у 15 больных, то после 6 мес терапии — лишь у 3 пациенток. Во время и после лечения снижение массы тела отмечалось у большинства женщин, средний ИМТ составлял 27 ± 0,5.

Полученные данные показали, что лечение метформином эффективно не только в отношении коррекции метаболических нарушений, но и в плане восстановления репродуктивной функции. Терапия метформином оказывает положительное влияние на показатели углеводного обмена, приводит к уменьшению частоты НТГ и снижению гиперинсулинемии, а также яичниковой гиперандрогенемии. Следовательно, при СПКЯ, протекающей с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью, целесообразно в лечение больных включить метформин.

Лечение женщин с СПКЯ, не планирующих беременность. Если беременность в настоящий момент нежелательна, то при проведении лечения преследуются две основные цели: во-первых, лечение гирсутизма, акне, нарушений менструального цикла, а во-вторых, оценка и уменьшение факторов риска развития ассоциированных заболеваний (сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания и т. д.). Для лечения гирсутизма применяются антиандрогенные препараты, которые делятся на стероидные и нестероидные. К последним относятся верошпирон, флутамид, финастерид и др.

Флутамид (флутамид, флутаплекс, флуцином) — нестероидный антиандроген, специфически блокирующий рецепторы андрогенов. Препарат применяется при лечении гирсутизма в дозе 250 мг 2 раза в день в течение 3–6 мес. При СПКЯ флутамид приводит к значительному уменьшению гирсутизма и очищению кожи лица и спины от акне (Р. А. Манушарова, Э. И. Черкезова, 2004). У некоторых женщин с СПКЯ препарат вызывает восстановление менструального цикла, приводит к снижению концентрации ЛГ и соотношения ЛГ/ФСГ. Флутамид не влияет на уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола (De Leo, 1988), но в то же время значительно снижает содержание тестостерона, андростендиона и дегидроэпиандростерона-сульфата. В связи с этим считается, что флутамид не только блокирует рецепторы андрогенов, но и влияет на синтез андрогенов в надпочечниках. При применении флутамида необходимо контролировать функцию печени, так как препарат обладает токсическим воздействием.

Спиронолактон (верошпирон, верошпилактон) — антагонист альдостерона, для лечения гирсутизма применяется в дозе 100–200 мг в сутки с 5-го по 25-й день менструального цикла. Курс лечения — от 6 до 24 мес и более. Верошпирон подавляет продукцию андрогенов в яичниках и тем самым оказывает антиандрогенный эффект, а также препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон. Побочное действие препарата — слабый диуретический эффект, изредка вялость и сонливость. При длительном приеме верошпирона (по 100–200 мг в день) отмечается уменьшение гирсутизма.

Финастерид (проскар, простерид, финанст) блокирует синтез 5a-редуктазы и тем самым подавляет превращение тестостерона в дигидротестостерон, который отвечает за рост волос в волосяных фолликулах. В клинической практике данный препарат применяется для лечения доброкачественной гиперплазии простаты.

Механизм действия агонистов ГнРГ основан на блокаде гонадотропной функции гипофиза, а следовательно, ЛГ-зависимого синтеза андрогенов в тека-клетках яичников. Из-за резкого снижения функции яичников у больных могут появиться симптомы климактерического синдрома. В связи с этим, а также ввиду дороговизны эти препараты для лечения гирсутизма применяются редко.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) представляют собой наиболее изученную и широко используемую группу препаратов, некоторые из них также обладают антиандрогенным эффектом. От содержания гестагенного компонента КОК зависит их воздействие на процесс андрогенизации. В состав препаратов последнего поколения входят гестагены, способные вызывать регресс симптомов андрогенизации. Так, известно, что гестагены первого и второго поколения, содержащие производные нортестостерона, обладают достаточно выраженной андрогенной активностью. Гестагены последнего поколения, содержащие дезогестрел, норгестимат, отличаются минимальным андрогенным воздействием. КОК, содержащие дроспиренон, диеногест, хлормадинон, ЦПА, характеризуются антиандрогенным эффектом.

При применении КОК у больных с СПКЯ преследуются следующие цели: снижение синтеза гонадотропинов и андрогенов, торможение пролиферативного действия эстрогенов на эндометрий, нормализация менструального цикла. Кроме того, за счет содержания в КОК эстрогенного компонента стимулируется продукция ССГ и снижается активность эндогенных андрогенов. Наиболее выраженным антиандрогенным эффектом среди КОК обладает препарат диане—35, который содержит 35 мкг этинилэстрадиола и 2 мг ЦПА. При выраженной андрогенизации и отсутствии эффекта от монотерапии диане—35 рекомендуется дополнительно включать в терапию андрокур—10 или 50 (ЦПА), который назначается в первую фазу цикла с первого по 15-й день в течение 3–6 мес. Такая комбинированная терапия дает более быстрый и выраженный эффект. Механизм действия ЦПА включает замещение андрогенных рецепторов, снижение уровня 5α-редуктазы, подавление выброса гонадотропинов, тем самым достигается снижение синтеза половых стероидов в яичниках. Считается, что ЦПА приводит к снижению секреции АКТГ и опосредованно андрогенов яичниками и надпочечниками.

К антиандрогенным препаратам последнего поколения относится жанин, в состав которого входит гестаген диеногест. Как показали исследования, через 6 мес приема препарата уровень тестостерона снижался на 43%, а ССГ повышался на 28% (С. И. Роговская). По данным А. А. Пищулина (2003), применение диане-35 при СПКЯ приводит к снижению уровней общего и свободного тестостерона, содержания ЛГ в крови и соотношения ЛГ/ФСГ, уменьшению объема яичников, а также заметному торможению роста волос и акне.

Лечение женщин, планирующих беременность. В этом случае при наличии инсулинорезистентности лечение начинается с назначения сенситайзеров инсулина. Отсутствие эффекта является показанием для комбинированной консервативной терапии, включающей применение антиандрогенов и стимуляторов овуляции. Индукция овуляции проводится кломифен-цитратом. Применяются также кломид, клостилбегит. Препарат, использующийся для индукции овуляции с 1961 г., является производным нестероидных синтетических эстрогенов. Кломифен-цитрат обладает слабыми эстрогенными и выраженными антиэстрогенными свойствами, способен замещать ядерные рецепторы к эстрогенам значительно дольше, чем эстрадиол, вызывая по механизму обратной связи усиление секреции ГнРГ, опосредуя свое действие не через яичники, а через гипоталамус. Женщинам, которые не реагируют на монотерапию кломифен-цитратом, назначается человеческий хорионический гонадотропин (ЧХГ) в сочетании с кломифен-цитратом. Овуляторная доза ЧХГ для препаратов мочевого происхождения составляет 10 000 ЕД, внутримышечно, рекомбинантного ЧХГ — 250 мкг (6500 МЕ), подкожно, который вводится при диаметре фолликула не менее 16–19 мм. Преждевременное применение ЧХГ (до полного созревания фолликула) может привести к преждевременной лютеинизации и, как следствие, к атрезии фолликула. Препараты гонадотропинов, использующиеся в настоящее время, содержат ЛГ и ФСГ, выделенные из мочи постменопаузальных женщин или полученные методами генной инженерии: гонал-Ф содержит 75 МЕ (5,5 мкг) фоллитропина альфа; луверис — 75 МЕ лутропина альфа; в состав прегнила входит хорионический гонадотропин (аналогичный человеческому ЛГ); овитрель содержит 250 мкг (6500 МЕ) хориогонадотропина альфа; пурегон — 50 и 100 МЕ фоллитропина бета.

При неэффективности консервативной терапии показано оперативное лечение. Если раньше операции на яичниках проводились путем лапаротомии и сопровождались развитием спаечного процесса, то в настоящее время применяются эндоскопические методы (лапароскопия) с электрокаутеризацией поликистозных яичников. Эффективность оперативного лечения СПКЯ наиболее высока по сравнению с другими методами лечения. Метод приводит к восстановлению менструального цикла у 95% и устранению бесплодия у 87% женщин (Р. А. Манушарова, Р. Г. Чарекишвили, 2003). Положительный эффект оперативного лечения СПКЯ связывают с нормализацией функции гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы (А. А. Пищулин), что сопровождается снижением уровня общего тестостерона, нормализацией уровня ЛГ в крови и соотношения ЛГ/ФСГ.

Р. А. Манушарова, доктор медицинских наук, профессор
Э. И. Черкезова, кандидат медицинских наук
РМАПО, Клиника андрологии, Москва

Источник