метформин тошнота и понос при приеме что делать

Метформин тошнота и понос при приеме что делать

Метформин (диметилбигуанид) — антигипергликемическое средство, применяемое для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета. В присутствии инсулина он уменьшает утилизацию глюкозы и ее продуцирование, противодействуя таким образом инсулинрезистентности.

Эффект метформина включает усиление поступления глюкозы в ткани, ее окисления и гликогенеза в мышцах, метаболизации глюкозы до лактата в кишечнике, ослабление печеночного глюконеогенеза и, возможно, снижение скорости работы кишечника. Метформин может оказывать и действие, независимое от инсулина. В мышцах он усиливает перемещение в плазматическую мембрану некоторых изоформ переносчика глюкозы.

б) Применение. Метформин применяют при лечении сахарного инсулиннезависимого диабета типа II (ИНЗСД) и как липидопонижающее средство при лечении ожирения у таких диабетиков.

в) Лекарственные формы. Метформина гидрохлорид (LA 6023, 1,1-диметилбигуанида гидрохлорид) продают в виде таблеток для перорального приема по 500 и 850 мг (препарат Glucophage) в Великобритании, континентальной Европе, Канаде, Австралии, Южной Африке.

г) Терапевтическая доза. Терапевтическая доза составляет 500 мг 2 раза в день.

д) Токсичная доза. Передозировки (7 и 20 г) индуцируют лактат-ацидоз. Один пациент выздоровел после передозировки, соответствующей 25 г.

е) Токсикокинетика отравления метформином:
— Всасывание. Пероральная биодоступность составляет 50—60 %. Всасывание завершается через 6 ч после приема. Плазменная концентрация достигает 1 —2 мкг/мл через 1 —2 ч после приема внутрь дозы 500—1000 мг. С плазменными белками метформин практически не связывается.
— Распределение. Средний кажущийся объем распределения колеблется от 63 до 276 л/кг.
— Выведение. Период полувыведения из плазмы составляет от 1,5 до 1,8 ч. Он увеличен у пациентов с почечной патологией и коррелирует с клиренсом креатинина. Метформин быстро выводится почками. Более 80 % вещества выводится из организма в неизмененном виде.

Некоторые лекарства склонны провоцировать гипергликемию, нейтрализуя в результате его сахаропонижающее действие (например, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид).

з) Механизм действия. Считается, что метформин ингибирует образование глюкозы в печени и повышает чувствительность периферических тканей к инсулину. Секреции последнего он не стимулирует, поэтому не возникает опасности гипогликемии. Метформин благотворно влияет также на плазменные концентрации липидов и способствует уменьшению массы тела.
Практически всеми авторами в качестве главных побочных эффектов этого средства указываются снижение аппетита, тошнота и диарея.

и) Клиническая картина отравления метформином. Метформин может провоцировать лактат-ацидоз, иногда завершающийся летальным исходом. Оценочная вероятность вызываемого метформином лактат-ацидоза в 10—20 раз ниже, чем при использовании фенформина (0,03 случая на 1000 пациентов в год). Развитию лактат-ацидоза способствует главным образом нарушение почечной функции.

К другим предрасполагающим состояниям относятся дисфункция печени, сердечная недостаточность и злоупотребление алкоголем. Ранние симптомы лактат-ацидоза включают тошноту, рвоту, диарею и боль в нижней части живота. Одним из ранних признаков лактат-ацидоза бывает диагноз некетонного метаболического ацидоза. Подтверждают диагноз путем определения концентрации лактата в крови или плазме. Целесообразно измерить анионный дефицит. Лечат лактат-ацидоз введением бикарбоната, глюкозы и жидкости. Иногда требуется неотложный гемодиализ.
Желудочно-кишечные симптомы появляются примерно у 20 % пациентов и включают металлический привкус во рту, вздутие живота, тошноту, рвоту, диарею и анорексию.

к) Лабораторные данные отравления метформином:

— Аналитические методы. Высокоспецифичными и чувствительными методами определения метформина служат газожидкостная хроматография, жидкостная хроматография высокого давления и масс-фрагментография. Предел выявления соответствует 50 мкг/л.

— Уровни в крови. Средние терапевтические концентрации в плазме составляют от 1 до 2 мг/л. Их мониторинг не имеет большой клинической значимости. Корреляции между плазменными концентрациями лактата и метформина при терапевтическом уровне последнего не наблюдается.

— Аномалии. Гипогликемии не возникает при приеме одного лишь метформина, однако она возможна при сочетании его с сульфанилмочевинным средством и/или алкоголем.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Роль кишечной микрофлоры в лечении диабета 2 типа

МИКРОФЛОРА КИШЕЧНИКА ИГРАЕТ КЛЮЧЕВУЮ РОЛЬ В КЛАССИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА

Модель молекулы метформина

Метформин изменяет кишечный микробиом лиц с диабетом 2 типа, усиливая этим терапевтическое действие препарата

Человеческое тело содержит больше бактерий, чем человеческих клеток. Большинство этих бактерий существуют в кишечнике, который является сегодня самой густонаселенной экосистемой, и где генов микробиома, дополняющих наш собственный геном, в 1000 раз больше.

Секвенирование микробиома у 22 пациентов до и после лечения по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо, показало, что за два месяца лечения микробиом кишечника резко изменился. В результате экспериментов в лаборатории, исследователи показали, что метформин увеличивает рост нескольких бактериальных видов, которые связаны с повышением уровня метаболизма.

Некоторые пациенты с диабетом 2 типа могут контролировать свое заболевание метформином, в то время как другим это не помогает. Возможно, это связано с конфигурацией их микробиома. Более того, наиболее распространенными неблагоприятными явлениями являются кишечные проблемы, такие как диарея и боль в животе.

«Представьте, что мы в будущем можем изменить кишечную флору, чтобы больше людей реагировали на лечение, и что побочные эффекты могут быть уменьшены путем изменения кишечной микробиоты пациентов, которые будут принимать метформин», заключает Фредрик Бекхед.

Подробнее о проведении исследования

Итак, ученые из Гетеборгского и Жиронского университетов выяснили, что при лечении диабета второго типа метформином происходит изменение состава и особенностей микробиома кишечника. Это оказывает существенный вспомогательный эффект в терапии, налаживая систему регуляции уровня сахара и гликозилированного гемоглобина в крови.

Метформин – лекарство, которое часто используют для больных диабетом второго типа. Он помогает снижать уровень сахара в крови за счет уменьшения его выработки в печени, активируя, в частности, 5’АМФ-активируемую протеинкиназу. Однако механизм его действия почти неизвестен. Он работает даже при использовании препаратов с малой концентрацией, кроме того, он лучше работает при пероральном введении, чем при внутривенном. Согласно ряду исследований препаратов разного типа, основная его работа проходит в нижних отделах кишечника. Ученые решили выяснить, не влияет ли метформин на состав кишечных бактерий, и не играет ли это свою роль в лечении диабета.

Исследование. В течение четырех месяцев 40 волонтеров, болеющих диабетом второго типа, следовали низкокалорийной диете и принимали участие в двойном слепом исследовании, принимая либо метформин, либо плацебо. У обеих групп в конце эксперимента снизился вес, но только у метформиновой группы существенно снизился уровень глюкозы в крови и уровень HbA1c (гликозилированного гемоглобина, высокий уровень которого свойственен диабетикам). После шести месяцев индекс массы тела у людей метформиновой группы перестал снижаться, однако уровень глюкозы и HbA1c в их крови продолжал падать.

Чтобы оценить, насколько у исследуемых групп поменялся состав микробиома кишечника, было проведено секвенирование ДНК 131 проб фекалий и получены данные о соответствующих метагеномах. У плацебо-группы состав штаммов бактерий почти не изменился, а у метформиновой группы изменения произошли более чем с восьмидесятью штаммами, большинство из которых относились к гаммапротеобактериям. Существенно увеличился уровень Esherichia и снизился уровень Intestinibacter. Увеличилось также, например, количество бактерий Akkermansia muciniphila — раньше это уже связывали с действием метформина, но в данной работе ученые не нашли достоверной корреляции между количеством этих бактерий в кишечнике и уровнем снижения HbA1c.

Некоторая часть группы, принимавшей плацебо, спустя шесть месяцев тоже прошла курс лечения метформином, и показала те же результаты, что и метформиновая группа в первой части проекта. У них также наблюдалось повышение уровня бактерий рода Bifidobacterium. Выяснилось, что метформин непосредственно влияет на процессы репликации у Bifidobacterium adolescentis и Akkermansia muciniphila, увеличивая рост этих бактерий, но не оказывает такого влияния, например, на бактерий рода Esherichia. Ученые показали, что лекарство оказывает существенное влияние на положительные связи между разными бактериями, усиливая их, поэтому на многие отдельные виды оно влияет не напрямую, а опосредованно.

У трех людей, принимающих метформин, были взяты пробы фекалий до начала эксперимента и после его окончания. Эти пробы были скормлены мышам, не имеющим собственных микробиомов, которых заранее с помощью высококалорийной диеты довели до состояния, аналогичного диабету второго типа. В двух из трех случаев, а также при сочетании проб трех людей в одной, мыши показали значительные улучшения в способности контролировать уровень сахара в крови и в снижении HbA1c. В контрольной группе мышей, получивший пробы фекалий плацебо-группы, никаких улучшений не наблюдалось.

Выяснилось, что метформин влиял на регуляцию многих бактериальных генов, причем самые существенные изменения происходили в период с 2 до 4 месяцев приема лекарства. Затронуты были гены, отвечающие за мембранный транспорт, сахарный метаболизм, устойчивость к лекарствам и ряд других. Любопытным является тот факт, что метаболизм бактерий по-разному менялся в кишечнике мужчин и женщин: в частности, уровень бутиратов и ацетатов ( короткоцепочечных жирных кислот ) повышался в образцах мужчин, но не женщин, а вот уровень лактата и сукцината одинаково увеличивался и у тех, и у других.

В дальнейшем исследователи планируют выяснить, как именно изменение состава и работы микробиома после приема метформина влияет на механизмы регуляции уровня сахара в крови.

Источник

Перспективы использования пролонгированной формы метформина в лечении сахарного диабета 2-го типа

Рассмотрены особенности терапии больных сахарным диабетом 2-го типа метформином в обычной и пролонгированной форме. Создание пролонгированной формы метформина является крайне актуальной для практической диабетологии и может стать новой вехой в истории пре

Are examined the special features of therapy of patients by 2nd type diabetes mellitus with metformin in the usual and prolonged form. The creation of the prolonged form of metformin is extremely immediate for practical diabetology and can become new landmark in the history of the preparations of the class of biguanide.

Сахарный диабет (СД) 2-го типа имеет большое социально-экономическое значение. Силы множества исследователей и организаций направлены на создание новых фармакологических агентов, позволяющих компенсировать заболевание. В настоящее время, несмотря на обилие новых разработанных сахароснижающих средств, для лечения СД 2-го типа наиболее часто используется метформин.

Можно считать, что история клинического применения препаратов класса бигуанидов началась в средневековой Европе. В те времена для лечения чумы, гельминтозов, укусов змей, дизурии использовали растение Galega officinalis (французская лилия). Есть основания полагать, что это средство применяли в народной медицине для лечения симптомов, которые в настоящее время связываются с развитием СД [8].

В начале 20 века было описано несколько экстрактов Galega officinalis, снижающих гликемию (гуанидин, галегин (изоамилен гуанидин)), а также синтетическим путем были получены синталины (А и В), использовавшиеся для лечения пациентов на протяжении десятка лет. Метформин впервые был описан в 1922 году Эмилем Вернером и Джеймсом Беллом. Слотта и Чеше в 1929 году обнаружили его сахароснижающее действие у кроликов. С открытием инсулина и его широким внедрением в клиническую практику исследования бигуанидов прекратились и были забыты. Не был информирован о результатах этих исследований и Жан Стерн, клинический фармаколог, работавший в Париже. Он, независимо от немецких исследователей, предпринял ряд опытов над одним из экстрактов французской лилии — галегином. Стерн выделил метформин (диметилбигуанид) и предложил его в качестве фармакологического средства для лечения СД. Исследователь дал название препарату — «глюкофаг», что означало «пожирающий глюкозу». Результаты работы Ж. Стерна были опубликованы в 1957 году. В этом же году Унгар предложил использовать фенформин, а в 1958 году Менерт доложил о буформине [8].

Фенформин и буформин вызывали более выраженное снижение гликемии, чем метформин, однако при применении этих средств часто развивался лактацидоз. Это привело к тому, что препараты перестали использоваться в клинической практике к концу 70-х годов. Наиболее безопасным представителем этого класса в отношении развития лактат-ацидоза является метформин. Оригинальным препаратом метформина является Глюкофаж®.

Сахароснижающий эффект метформина связан с уменьшением всасывания углеводов в кишечнике, снижением продукции глюкозы печенью из-за подавления глюконеогенеза и гликогенолиза в печени, повышением чувствительности к инсулину периферических тканей и улучшением утилизации глюкозы в печеночных, мышечных, жировых клетках [2, 3]. Отмечено снижение повышенного систолического и диастолического давления у лиц с инсулинорезистентностью, как при наличии сахарного диабета, так и при его отсутствии [1, 9]. Снижение артериального давления при приеме метформина (Глюкофажа®) обусловлено нормализацией цикла сокращения/расслабления артериол и уменьшением проницаемости сосудистой стенки. Метформин прямо или косвенно воздействует на многие звенья липидного обмена, снижая проявления дислипидемии [5, 9]. Установлено, что препарат способствует снижению в крови триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, повышению липопротеидов высокой плотности, снижению уровня свободных жирных кислот, угнетению липолиза в жировых и мышечных клетках. Метформин обладает легким анорексигенным эффектом, обусловленным прямым контактом препарата со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта, что приводит к уменьшению аппетита и небольшому снижению массы тела. Не исключается его влияние на метаболизм глюкагоноподобного пептида-1 и воздействие на гипоталамические нейроны. В последнее время было установлено, что метформин повышает аффинность инсулиновых рецепторов и стимулирует рецепторные и пострецепторные пути передачи инсулинового сигнала, что приводит к увеличению поглощения глюкозы печеночными, мышечными и жировыми клетками. Кроме того, метформин может уменьшать неблагоприятное влияние окислительного стресса на развитие сосудистых осложнений [1].

Благоприятный эффект препарата на различные звенья метаболизма в организме позволил расширить показания к его применению у лиц с метаболическим синдромом с нарушением гликемии натощак и нарушенной толерантности к глюкозе для профилактики развития сахарного диабета и в качестве кардиопротективного средства [1, 7]. Препарат также можно применять больным с абдоминальным типом ожирения, если диетотерапия в течение 6 месяцев не привела к улучшению метаболических показателей [4], особенно у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе и у больных с мягкой артериальной гипертензией с проявлениями инсулинорезистентности. Максимальная доза метформина при лечении метаболического синдрома 1500–1700 мг/сут [7]. У детей с сахарным диабетом разрешено лечение препаратом Глюкофаж® с 10-летнего возраста. Назначение препарата женщинам с синдромом поликистозных яичников и гирсутизмом приводит к снижению инсулинорезистентности, уровней тестостерона и андростендиона и повышению содержания глобулина, связывающего половые гормоны. Это способствует восстановлению нормального овуляторного менструального цикла и репродукции.

Противопоказаниями к назначению препаратов группы метформина являются наличие беременности, нарушение функции почек и гипоксии любой этиологии (тяжелые заболевания сердечно-сосудистой и дыхательной системы, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, острые и тяжелые нарушения ритма сердца, острые стрессорные ситуации, хирургические вмешательства, тяжелые инфекции и травмы, острые и хронические нарушения мозгового кровообращения), заболевания печени с нарушением функции, злоупотребление алкоголем, фолиево-, В₁₂— и железодефицитные состояния. Временная отмена метформина должна производиться перед исследованиями, сопровождающимися внутривенным введением йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ [3, 5].

Механизм действия метформина в настоящее время хорошо изучен. Все ведущие мировые ассоциации по лечению СД (Американская диабетическая ассоциация (ADA), Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD), Британский национальный институт здоровья и качества медицинской помощи (NICE), Российская ассоциация эндокринологов (РАЭ)) рекомендуют метформин в качестве препарата выбора при дебюте заболевания. В исследовании United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) по лечению СД 2-го типа было доказано, что раннее назначение метформина (Глюкофажа®) пациентам с СД 2-го типа приводит к уменьшению смертности от сердечно-сосудистых осложнений [10]. При этом у метформина были обнаружены дополнительные положительные плейотропные эффекты.

На протяжении более полувека метформин используется в неизменном виде. Наиболее частым побочным эффектом препарата являются негативные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (до 25% пациентов). Побочные эффекты метформина включают тошноту, рвоту, «металлический» привкус во рту, диарею, кишечные колики и метеоризм. Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта часто возникают в начале лечения или при повышении дозы препарата, но через несколько недель могут исчезать. Достаточно часто симптомы сохраняются длительно. Значительная доля больных с диспептическими расстройствами отказывается от приема метформина. Еще одной проблемой является необходимость приема препарата 2–3 раза в сутки, что снижает комплаентность. В случае хронических заболеваний, таких как СД 2-го типа, степень приверженности лечению у пациентов очень важна. Биодоступность обычных форм метформина при пероральном приеме составляет лишь 50–60% [6].

С целью преодоления этих барьеров и для оптимизации лечения пациентов с СД 2-го типа разработана инновационная форма метформина — Глюкофаж® Лонг — оригинальный препарат метформина в форме таблеток пролонгированного действия с возможностью применения один раз в сутки. Эта разработка является крайне актуальной для практической диабетологии и может стать новой вехой в истории препаратов класса бигуанидов.

Трудности разработки препарата метформина длительного действия связаны с тем, что активное вещество всасывается большей частью из верхних отделов кишечника. Кроме того, в тонкой кишке имеет место насыщаемость по отношению к метформину. Это означает, что при превышении определенного порогового значения концентрации в просвете кишки вещество перестает всасываться. Таким образом, традиционный подход, включающий разработку таблетки, из которой вещество будет высвобождаться на всем протяжении кишечника, в случае метформина не применим [6].

Таблетка Глюкофажа® Лонг создана благодаря уникальной запатентованной технологии — диффузионной системы ГельШилд (GelShield). Таблетка представляет собой двойную гелевую гидрофильную систему: внешний плотный аморфный полимер, не содержащий метформин, окружает расположенные в нем гранулы внутреннего полимера, содержащие метформин. После приема таблетки внешний полимер абсорбирует воду и набухает, вследствие чего таблетка в желудке превращается в гелеобразную массу. Метформин медленно проникает через внешний полимерный гель, высвобождаясь из таблетки, и попадает в кровоток. При этом таблетка дольше задерживается в желудке, обеспечивая контролируемое выделение метформина в желудочно-кишечный тракт посредством диффузии из гелевой таблетки. Таким образом система GelShield обеспечивает более медленное, ровное и длительное поступление Глюкофажа® без начального быстрого подъема концентрации препарата в плазме.

При исследовании фармакодинамики Глюкофажа® Лонг было доказано, что пиковая концентрация препарата в крови наступает позже (7 часов после приема таблетки Глюкофаж® Лонг и 2,5–3 часа при приеме метформина быстрого высвобождения), а также уменьшена по амплитуде по сравнению с таковой при приеме обычной формы метформина (при приеме Глюкофажа® Лонг она ниже на 25–30%). Площадь под кривой зависимости концентрация/время сравнима при приеме двух форм препарата. В клинических исследованиях было показано, что эффективность для компенсации СД 2-го типа при приеме обычной формы метформина, метформина с пролонгированным действием (Глюкофажа® Лонг) 1 раз в сутки, а также при двукратном приеме препарата пролонгированного действия одинакова. В исследованиях было показано, что риск развития любых нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, а также диареи у пациентов, принимающих Глюкофаж® Лонг, на 50% ниже, чем при приеме стандартной формы метформина. Однократный прием позволяет улучшить комплаентность пациентов [6].

Глюкофаж® Лонг применяется в дозе 500–2000 мг в сутки. Как правило, препарат назначают во время вечернего приема пищи один раз в день (стартовая доза — 500 мг). Титрация дозы осуществляется 1 раз в 10–15 дней до достижения целевых значений гликемии. Медленное повышение дозы метформина способствует снижению риска развития побочных эффектов. Перевод пациента с обычного метформина на пролонгированную форму можно осуществлять назначением пациенту дозы Глюкофажа® Лонг, идентичной суммарной дозе метформина быстрого высвобождения за сутки.

Применение метформина пролонгированного действия (Глюкофаж® Лонг) существенно оптимизирует лечение по сравнению с традиционной лекарственной формой метформина, так как позволяет значительно снизить выраженность гастроинтестинальных нежелательных явлений и сокращает частоту приема препарата до 1 раза в сутки.

Литература

Е. А. Волкова, кандидат медицинских наук, доцент
В. А. Колосков, кандидат медицинских наук, доцент
А. В. Федорова, кандидат медицинских наук, доцент
С. Н. Фогт

ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербург

Источник

Метформин (Metformin)

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Метформин

Фармакологическое действие

Пероральное гипогликемическое средство из группы бигуанидов (диметилбигуанид). Механизм действия метформина связан с его способностью подавлять глюконеогенез, а также образование свободных жирных кислот и окисление жиров. Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Метформин не влияет на количество инсулина в крови, но изменяет его фармакодинамику за счет снижения соотношения связанного инсулина к свободному и повышения соотношения инсулина к проинсулину.

Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике.

Снижает уровень триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП. Метформин улучшает фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора плазминогена тканевого типа.

На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается.

Фармакокинетика

После приема внутрь метформин медленно и неполностью абсорбируется из ЖКТ. C max в плазме достигается примерно через 2.5 ч. При однократной дозе 500 мг абсолютная биодоступность составляет 50-60%. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается.

Метформин быстро распределяется в ткани организма. Практически не связывается с белками плазмы. Накапливается в слюнных железах, печени и почках.

Выводится почками в неизмененном виде. T 1/2 из плазмы составляет 2-6 ч.

При нарушениях функции почек возможна кумуляция метформина.

Показания активных веществ препарата Метформин

Режим дозирования

Принимают внутрь, во время или после приема пищи.

Доза и кратность приема зависят от схемы терапии, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

Побочное действие

Профиль побочных реакций у детей в возрасте 10 лет и старше такой же, как у взрослых.

Противопоказания к применению

Одновременный прием циметидина может усилить риск развития лактат-ацидоза.

Одновременный прием «петлевых» диуретиков может привести к развитию лактат-ацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности.

Про одновременном приеме с этанолом повышается риск развития лактат-ацидоза.

Нифедипин повышает абсорбцию и C max метформина.

Источник