метадоксил или гептрал что лучше

Метадоксил в комплексной терапии неалкогольной жировой болезни печени

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

В последние годы актуальной проблемой является лечение неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), развивающейся в рамках метаболического синдрома (МС). В последнее время проведены многочисленные исследования, касающиеся механизмов развития заболевания, по данным которых инсулинорезистентность (ИР), оксидативный стресс и воспалительный процесс по-прежнему считаются ключевыми в патогенезе НАЖБП. Утрата гормонозависимыми тканями чувствительности к инсулину сопровождается дисбалансом липидного обмена, активацией ферментов, расщепляющих триглицериды (ТГ) в жировой ткани, накоплением высвобождающихся свободных жирных кислот (СЖК) в печени. В результате блока β-окисления СЖК ферментная система печени не в состоянии метаболизировать их избыток, что приводит к образованию липидных вакуолей и формированию стеатоза печени.

Причины и механизмы дальнейшего прогрессирования заболевания и возникновения стеатогепатита до конца не изучены. Не исключается важная потенциальная роль комбинированного воздействия оксидативного стресса, повреждения клеток и воспаления. Известно, что по мере прогрессирования заболевания под влиянием оксидативного стресса развивается множество патологических реакций, основной из которых является синтез большого количества провоспалительных цитокинов, а также адипокинов. Развивается воспаление, прогрессирование которого сопряжено с фиброзированием.
Большое значение имеет полиморфизм генов, регулирующих иммунные процессы. Стало известно, что в патогенезе стеатоза важную роль играет микроРНК-10b (miRNA-10b) – рибонуклеотид, представляющий собой некодирующую одноцепочечную молекулу из 19–25 нуклеотидов, комплементарно связывающуюся с матричной РНК-мишенью и блокирующую трансляцию. Показано, что микроРНК регулируют дифференцировку адипоцитов, глюкозоопосредованную секрецию инсулина, метаболизм липидов. Получены новые данные о том, что miRNA-10b регулирует накопление липидов и уровень ТГ в культуре клеток L02, подавляя при этом синтез α-рецепторов, являющихся активаторами пролиферации пероксисом (PPAR-α). Блокада рецепторов PPAR-α, в норме активирующих гены ферментов окисления жирных кислот и подавляющих их транспорт в гепатоциты, возможно, служит непосредственной причиной развития стеатоза.
Полиморфизм генов ENPP1/PC-1 Lys121GLN и IRS-1 Gly972Arg выявляется у 28,7 и 18,1% пациентов соответственно и ассоциируется с ожирением, дислипидемией, риском развития сахарного диабета (СД). В патогенезе НАЖБП также имеет значение полиморфизм гена PNPLA3. Учитывая, что экспрессия PNPLA индуцируется инсулином и гипергликемией, можно предположить, что адипонутрин (белок, синтез которого кодируется данным геном) оказывает липолитическое действие в печени. В адипоцитах и гепатоцитах у больных ожирением уровень мРНК PNPLA3 увеличивается, не коррелируя при этом с ИР, возможно, способствуя увеличению концентрации ТГ за счет снижения содержания диглицеридов и других видов липидов.
С учетом современных научных данных для описания патогенеза НАЖБП предложена теория «множественных ударов» (multi-hit), состоящая в следующем: «первый удар» – ИР приводит к чрезмерному поглощению гепатоцитами СЖК и формированию стеатоза; «второй удар» – множественный – на фоне образования активных форм кислорода в результате сложных взаимодействий между клетками иммунной системы, макрофагами и гепатоцитами происходит трансформация стеатоза в стеатогепатит и цирроз печени. В последних работах показано, что НАЖБП проходит все стадии хронического заболевания печени – вплоть до цирроза печени и даже развития гепатоцеллюлярной карциномы.
Распространенность НАЖБП повышается, что связано с увеличением числа пациентов, имеющих избыточный вес. Общепринятых рекомендаций по лечению НАЖБП не существует, однако следует выделить основные направления. Пациентам с повышенной массой тела и ожирением необходимо рекомендовать снизить массу тела, что, по данным исследований, сопровождается уменьшением выраженности жировой инфильтрации печени. При неэффективности коррекции стиля жизни (изменение рациона, увеличение физической активности) могут быть использованы фармакологические препараты, снижающие массу тела (орлистат) за счет ингибирования кишечной ТГ-липазы. В некоторых случаях при наличии показаний возможно применение хирургических методов лечения ожирения.
Другое важное направление лечения НАЖБП – это улучшение чувствительности тканей к инсулину. С этой целью применяются инсулиносенситайзеры, среди которых предпочтение отдается препарату из группы бигуанидов – метформину. При применении этого препарата в исследованиях наблюдалась регрессия стеатоза, а в некоторых случаях – и фиброза печени.
При наличии показаний больным НАЖБП проводится гиполипидемическая терапия. С этой целью на современном этапе применяются преимущественно ингибиторы ГМК-КоА редуктазы (статины), которые при МС уменьшают заболеваемость и смертность, связанную с ишемической болезнью сердца, особенно при наличии ИР.
Таким образом, базисом лечения НАЖБП является коррекция основных проявлений МС: снижение веса, нормализация углеводного обмена, гиполипидемическая терапия. Однако далеко не всегда на фоне проведения этих мероприятий удается эффективно воздействовать на проявления заболевания: сохраняются гепатомегалия, выраженная жировая инфильтрация печени, различной степени выраженности цитолитический синдром. Это является фактором риска дальнейшего прогрессирования заболевания.
В повседневной врачебной практике с целью коррекции этих клинических проявлений и предупреждения развития осложнений (усиление фиброза в печени, формирование портальной гипертензии) применяются препараты различных фармакологических групп, обладающие антиоксидантными, цитопротективными, антифибротическими, иммуномодулирующими свойствами. В таком разнообразии препаратов трудно ориентироваться практическому врачу. Следует отдавать предпочтение лекарственным препаратам, эффективность и безопасность которых доказаны в экспериментальных и клинических исследованиях. Эти препараты должны способствовать уменьшению жировой инфильтрации печени, восстановлению повреждений мембраны гепатоцитов и защите органелл клетки, уменьшению оксидативного стресса и эндотоксин-опосредованного освобождения цитокинов, уменьшению фиброза.
Одним из таких препаратов является Метадоксил, не менее 20 лет с успехом применяемый в медицинской практике. Он представляет собой ионную пару (пиридоксин–L–2–пирролидон–5–карбоксилат). Пиридоксин является предшественником пиридоксаля и пиридоксальфосфата, которые в качестве коферментов участвуют в печеночном метаболизме углеводов, желчных и аминокислот, увеличивают скорость утилизации этанола и ацетальдегида. Пирролидон карбоксилат является предшественником глутатиона, облегчает синтез аденозинтрифосфата (АТФ) через активацию пуринового синтеза и увеличение числа предшественников глицина и глутамина.
Способствуя увеличению в тканях концентрации восстановленного активного глутатиона, который инактивирует сильнейший окислитель – пероксид водорода, Метадоксил является мощным антиоксидантом. Результатом действия препарата является уменьшение выраженности окислительного стресса вследствие блока реакций перекисного окисления липидов. В качестве антиоксиданта Метадоксил предотвращает разрушение клеточной мембраны и первичную структурную дегенерацию гепатоцита, а также нарушение его функций.
В одном из исследований под воздействием окислительного стресса, смоделированного введением алкоголя, ацетальдегида и CCl4, у подопытных крыс в ткани печени выявляли резкое снижение содержания восстановленного глутатиона (GSH) с одновременным ростом окисленного (неактивного) глутатиона, а также люминесценцию, вызванную наличием свободных радикалов (результат понижения активности GSH-редуктазы и повышения активности GSH-трансферазы). В то же время в группе подопытных животных, получавших дополнительно в процессе моделирования токсического гепатита Метадоксил (основная группа), выявлены достоверно более высокое содержание восстановленного глутатиона при синхронном снижении уровня окисленного глутатиона, а также уменьшение количества свободных радикалов как результат нормализации реакций окислительного фосфорилирования. Кроме этого, в основной группе выявлено снижение синтеза провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-α) и продукции коллагена, ингибирование синтеза ТГ и эфиров жирных кислот в печени, увеличение концентрации АТФ в печени. Применение Метадоксила достоверно снижало некровоспалительную активность в печени, что было подтверждено морфологическим исследованием ее ткани.
В эксперименте с моделированием холестаза путем рассечения и двойной лигатуры общего желчного протока выявлены очень интересные свойства Метадоксила. В опыт были включены 42 крысы, рандомизированные в 7 групп. В 4-х группах животных на фоне холестаза дополнительно внутрибрюшинно вводили Метадоксил (Хз+Met), колхицин (Хз+Col), оба препарата одновременно (Хз+Met+Col), физиологический раствор (ХЗ-группа сравнения). В оставшихся трех группах крысы были интактны и также получали Метадоксил (Met), колхицин (Col), сочетание этих препаратов (Met+Col- контроль). Анализ результатов исследования показал, что применение Метадоксила приводило к уменьшению воздействия токсического фактора на гепатоциты и достоверно более низкому уровню цитолиза (p 0,05).
Методом ультразвукового исследования к окончанию лечения Метадоксилом выявлено сокращение размеров печени – в частности, косой вертикальный размер правой доли уменьшился на 10 мм (130 мм против исходных 140 мм, p>0,05). Оценка степени плотности ткани печени в данном исследовании проводилась методом непрямой транзиентной эластометрии. К окончанию лечения ИФ снизился с 1,5 до 1,33 кР (p>0,05) (рис. 7).
Таким образом, лечение больных с НАЖБП Метадоксилом сопровождалось снижением уровней таких ключевых показателей МС, как сывороточные уровни липидов и глюкозы. Снижение выраженности цитолитического синдрома свидетельствует об уменьшении воспаления в печени. В целом уменьшалась выраженность клинической симптоматики: регрессировали клинические симптомы, уменьшались размеры печени, увеличивалась ее эластичность за счет снижения выраженности жировой инфильтрации.
Полученные данные позволяют рекомендовать применение препарата Метадоксил в комплексном лечении НАЖБП.

Источник

Принципы выбора гепатопротекторов в практике терапевта

Предложен подход этапного применения гепатопротекторов, основанный на собственном клиническом опыте, данных доказательной медицины и знаниях об универсальной этапности течения хронических заболеваний печени, что дает реальную возможность повысить эффектив

Approach of phased application of hepatoprotectors was suggested basing on personal clinical experience, data of evidence based medicine and knowledge about universal sequence of clinical course of chronic liver diseases, which makes it really possible to increase efficiency of their treatment, especially in terms of fibrous changes of this organ.

На сегодняшний день заболевания печени широко распространены среди населения Земли. Данный факт обусловлен сохраняющимся ростом вирусных, токсических, лекарственных, аутоиммунных воздействий на орган и, что особенно актуально в последнее время, метаболических расстройств на фоне ожирения и сахарного диабета [1, 2].

В своей клинической практике врач-терапевт часто соприкасается с проблемой поражения печени у пациента как в рамках основной патологии, так и в качестве сопутствующего заболевания. При этом у больного может не быть специфических жалоб и болезнь печени диагностируется случайно при выявлении гепатомегалии и/или изменений биохимических печеночных проб.

Нередко, еще на этапе нозологической диагностики заболевания печени, таким пациентам назначаются гепатотропные препараты, часто называемые гепатопротекторами, выбор которых осуществляется, как правило, эмпирически или, в лучшем случае, с учетом синдромального подхода.

По имеющемуся определению, гепатопротекторы — это лекарственные средства, чье воздействие направлено на восстановление гомеостаза в гепатоцитах, способствующее повышению устойчивости органа к влиянию патогенных факторов, нормализации функциональной активности и стимуляции репаративно-регенераторных процессов в печени [3]. К сожалению, до настоящего времени не сформировано окончательное суждение о границах применения, эффективности и безопасности этих препаратов, что обусловлено недостаточным числом контролируемых клинических исследований (КИ), отвечающих современным принципам доказательной медицины.

В клинической практике в большинстве случаев гепатопротекторы используются:

Механизмы действия гепатопротекторов хотя отличаются большим разнообразием, однако могут быть сведены к нескольким ключевым, определяющим развитие фармакологических и клинических эффектов (табл. 1).

Заметим, что единой общепринятой классификации гепатопротекторов на сегодняшний день не существует. Наиболее часто их разделяют в зависимости от происхождения, состава и механизма действия. С. В. Оковитым была предложена классификация гепатопротекторов, в нее вошли препараты, для которых гепатотропное действие является основным, преобладающим или имеющим самостоятельное клиническое значение (рис. 1) [3, 4].

Применение препаратов этой группы в клинической практике крайне широко, поэтому ниже будет дана характеристика только наиболее часто используемых из них.

1. Препараты растительного происхождения

1.1. Препараты, содержащие извлечения из расторопши (Легалон, Силимар, Карсил, Гепабене), в качестве действующего вещества имеют флавоноид силимарин, представляющий собой смесь трех основных изомерных соединений: силибинина, силикристина и силидианина. Силибинин является основным компонентом не только по содержанию, но и по клиническому действию. Учитывая, что семена расторопши отличаются по накоплению основных биологически активных веществ в зависимости от условий произрастания и принадлежности к одной из хеморас (силибининовой или силидианиновой) [5], в клинике целесо­образно применять только стандартизированные по силибинину препараты.

Основные КИ по силибинину проводились с использованием его лекарственной формы для внутривенного введения (дигидросукцината натриевая соль). Наиболее изучен данный препарат был при лечении хронического вирусного гепатита С (ХГС) у пациентов, не ответивших на стандартную терапию интерфероном/рибавирином. В этом случае он оказывал антицитолитический эффект и иногда позволял снизить вирусную нагрузку [6]. Однако, учитывая появление новых средств для безинтерфероновой терапии ХГС, перспективы применения препарата по этому направлению сомнительны.

При алкогольном и неалкогольном циррозе печени (ЦП) в одном исследовании внутривенное введение этого лекарственного средства также продемонстрировало увеличение выживаемости [7], тогда как в другом этот показатель не достиг статистической значимости [8].

Пероральные формы силибинина изучались при алкогольной жировой болезни печени (АЖБП), однако значимого влияния на смертность, гистологическую картину и лабораторные тесты получено не было [9, 10]. При неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП) применение препарата в комбинации с эссенциальными фосфолипидами (ЭФЛ) и токоферолом (ВитЕ) позволило достичь уменьшения цитолиза, нормализации индекса НОМА, уменьшения выраженности стеатоза печени (по данным ультразвукового исследования (УЗИ)) [11].

Вероятно, окончательное суждение о возможностях применения силибинина при различной патологии печени можно будет сделать после проведения дополнительных КИ.

1.2. Препараты, содержащие извлечения из солодки (Фосфоглив), продемонстрировали в различных КИ антифибротическую, противовоспалительную и антистеатозную активность, в первую очередь, благодаря содержанию в них глицирризиновой кислоты (ГК).

При ХГС как внутривенное применение, так и комбинированное внутривенное и пероральное применение ГК позволяло добиться более выраженного снижения индекса гистологической активности у пациентов со 2-м и 3-м генотипом ХГС при более быстрой положительной динамике биохимических и гистологических параметров без влияния на вирусную нагрузку [12, 13]. Эти данные позволили включить Фосфоглив в национальные рекомендации по лечению ХГС в качестве адъювантного средства для пациентов, не ответивших на стандартную терапию интерфероном/рибавирином [14]. Исследования, проведенные в азиатской популяции, свидетельствуют, что длительное применение глицирризината способствовало снижению вероятности развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у пациентов с ХГС, особенно не отвечающих на лечение интерферонами [15].

Недавно получены данные по эффективности последовательного (в/в, затем перорально) применения глицирризин-содержащих препаратов при НЖБП и АЖБП. При НЖБП 12-недельное применение Фосфоглива позволило достичь антицитолитического эффекта и снижения индекса NAFLD fibrosis score [16]. У больных с АЖБП использование препарата в течение не менее 24 недель приводило к снижению уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови, уменьшению индекса гистологической активности и фиброза в печени (ФП), а также поддержанию абстиненции [17, 18].

1.3. Препараты, содержащие извлечения из других растений (экстракт листьев артишока, Лив.52 и др.), широко применяются в клинической практике как гепатотропные препараты с плейотропными эффектами.

Анализ применения препаратов этой группы у пациентов с различной патологией печени и желчевыводящих путей свидетельствует об их эффективности (по влиянию на суррогатные точки терапии), в первую очередь при наличии сопутствующей моторной дискинезии желчевыводящих путей. Это обусловлено тем, что для многих растительных препаратов характерно сочетание свойств холагога (увеличение продукции желчи), холеретика (повышение текучести желчи) и холекинетика (стимулирует сократимость желчевыводящих путей). При АЖБП и НЖБП, а также при ЦП препараты не продемонстрировали высокой эффективности [19, 20].

Экстракт листьев артишока (Хофитол) обладает дополнительным детоксицирующим и диуретическим действием и может назначаться в период беременности.

2. Препараты животного происхождения (Гепатосан, Прогепар) в настоящее время используются значительно реже, чем другие гепатотропные препараты, из-за ограниченного числа КИ, позволяющих оценить их клиническую эффективность. По данным небольших исследований, Гепатосан способен ограничивать цитолиз, усиливать протеинсинтетическую способность печени [21]. Прогепар при НЖБП (60 дней лечения) может несколько уменьшать выраженность цитолиза и холестаза, повышать качество жизни и уменьшать размеры печени [22].

3. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) (Эссенциале Н, Эссливер, Резалют Про) являются одной из наиболее часто назначаемых в России групп гепатопротекторов. Несмотря на то, что по ЭФЛ проведено огромное число КИ, различия в дизайне их проведения и качестве исследований не позволяют сделать однозначный вывод об их эффективности.

ЭФЛ обладают преимущественно антицитолитическим действием. Обязательным условием их эффективного применения является использование адекватно высоких доз (1,8 г/сут перорально или 1,0 г/сут в/в) при достаточной длительности курсов лечения [23, 24]. Следует помнить, что внутривенная форма Эссенциале Н содержит дезоксихолевую кислоту как солюбилизатор (115 мг/5 мл), поэтому парентеральное применение препарата больше 2–4 недель нежелательно. В некоторых исследованиях показано негативное влияние парентеральных форм данных гепатопротекторов на синдром холестаза. В связи с этим авторами рекомендуется взвешенное отношение к применению ЭФЛ.

Обнадеживающие данные по применению ЭФЛ получены при НЖБП. Показано, что прием препарата в дозе 1,8 г/сут 24 недели, затем 900 мг в течение 48 недель дает удовлетворительный клинический ответ у 81% пациентов, способствует снижению цитолиза, выраженности стеатоза и фиброза у 29,2% больных. Однако прекращение лечения приводит к рецидиву заболевания [24, 25].

Клинические исследования ЭФЛ при АЖБП с длительным приемом (2 года) не показали их влияния на процессы фиброзирования в печени, хотя благоприятное влияние на уровни трансаминаз и билирубина сохранялось [26, 27].

4. Препараты с преимущественным детоксицирующим действием не являются классическими гепатопротекторами, но обладают способностью уменьшать токсемию, связанную с ПКН, за счет снижения образования или увеличения утилизации эндогенных токсикантов.

4.1. Препараты с прямым детоксицирующим действием (Орнитин-аспартат, Глутамин-аргинин) усиливают метаболизм аммиака в печени и головном мозге и тем самым уменьшают проявления печеночной энцефалопатии (ПЭ). Эффективность различных лекарственных форм орнитин-аспартата при ПЭ зависит от тяжести состояния больного и составляет от 40% при тяжелой энцефалопатии до 70–90% при легкой [28]. Собственно гепатопротекторное действие препарата (антицитолитический и антихолестатический эффекты, нормализация белковосинтетической функции печени) уступает по выраженности детоксикационному эффекту.

4.2. Препараты с непрямым детоксицирующим действием уменьшают образование эндогенных токсинов (лактулоза, лактитол), активируют образование метаболитов, оказывающих детоксицирующее действие (адеметионин, Ремаксол) или ускоряют метаболизм токсикантов (метадоксин, фенобарбитал).

Лактулоза и лактитол, оказывая гипоаммониемическое действие за счет подавления образования аммиака кишечными бактериями, нашли свое применение у больных с ПЭ. При их использовании снижение концентрации аммиака в крови достигает 25–50%, что сопровождается уменьшением выраженности ПЭ, улучшением психического состояния и нормализацией электроэнцефалограммы примерно у 60–70% больных.

Адеметионин (SAM) также является одним из наиболее часто применяемых гепатопротекторов, благодаря наличию у него детоксицирующего, антихолестатического, умеренного холеретического (холагога) и антидепрессивного действия. По антихолестатическому и антицитолитическому эффекту препарат уступает урсодезоксихолевой кислоте (УДХК), хотя может уменьшать зуд с такой же эффективностью, как и УДХК.

В нашей стране применение препарата одобрено при ХГС в качестве препарата с антидепрессивным действием при комбинированной интерферон/рибавириновой терапии. Кроме того, он представляет интерес как средство базисной терапии при лекарственных поражениях печени.

Наибольшую эффективность адеметионин продемонстрировал при алкогольном ЦП (класс А-В по классификации Чайлда-Пью), позволив добиться снижения комбинированного показателя по смертности и частоте трансплантации печени за 2 года (16% vs 30%) [29]. При НЖБП эффективность препарата оказалась не так высока, как ожидалось [30–33, 55].

Ремаксол — инфузионный гепатотропный препарат, сочетающий свойства сукцинатсодержащего корректора митохондриальной дисфункции и сбалансированного полиионного раствора (в состав которого дополнительно введены метионин, инозин и никотинамид). Наиболее заметное действие он оказывает на проявления токсемии, а также цитолиза и холестаза, что позволяет его использовать в качестве универсального гепатотропного препарата при различных поражениях печени как в лечебных, так и в лечебно-профилактических схемах. Его эффективность установлена при ХГС, лекарственных (противотуберкулезными агентами) и токсических (этанолом) поражениях печени [34, 35]. Подобно экзогенно вводимому SAM, Ремаксол обладает мягким антидепрессивным и антиастеническим эффектом.

Метадоксин (Метадоксил) обладает направленным спектром действия, оказывая эффект при алкогольных поражениях печени за счет ускорения метаболизма и выведения продуктов распада алкоголя. При АЖБП применение метадоксина (перорально 1500 мг/сут) приводило к небольшому, но достоверному антицитолитическому и антихолестатическому эффектам, уменьшению выраженности жировой инфильтрации печени (по данным УЗИ) [36]. Обнадеживающие результаты метадоксин показал при лечении алкогольных гепатитов [37].

Фенобарбитал используется преимущественно при функциональных гипербилирубинемиях в качестве индуктора ферментов микросомального окисления в печени.

5. Препараты желчных кислот (урсо­дезоксихолевая кислота (УДХК), обети­холевая кислота) в настоящее время выделены в отдельную группу гепатопротекторов, благодаря их широкому спектру действия и наличию важных плейотропных эффектов. У этих препаратов описаны цитопротективное, антиапоптотическое, антихолестатическое, холеретическое, антифибротическое, иммуномодулирующее, литолитическое действие. УДХК является единственным препаратом, показавшим эффективность при тяжелых холестатических заболеваниях печени (первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит) [38, 39]. В собственных исследованиях мы использовали препарат Урдокса, представляющий собой качественный препарат УДХК с биэквивалентностью, адекватной оригинальному препарату.

При НЖБП применение УДХК (а) снижает выраженность цитолиза и холестаза, уменьшает степень стеатоза (по данным гистологического исследования в некоторых КИ). При этом достичь такого результата удалось не во всех исследованиях, что не позволяет однозначно рекомендовать препарат при этой патологии [40]. УДХК (Урдокса) также рекомендуется в качестве терапии сопровождения при профилактике и лечении поражений печени на фоне терапии статинами [41].

Большие надежды возлагаются на селективный агонист фарнезоидных (FXR) рецепторов с антихолестатическими и гепатопротективными свойствами — обетихолевую кислоту, показавшую лучшие результаты в лечении больных с НЖБП и сахарным диабетом второго типа [42].

6. Препараты разных групп (тиоктовая (альфа-липоевая) кислота, Тиотриазо­лин) пока не имеют достаточной доказательной базы в КИ для того, чтобы сформировать мнение об их эффективности и безопасности при различной патологии печени.

Завершая краткую характеристику отдельных групп и препаратов, следует подчеркнуть, что для них характерны различные механизмы действия и фармакологические эффекты, что накладывает отпечаток на их влияние на основные клинико-биохимические синдромы поражения печени (табл. 2).

Обращает на себя внимание, что большинство гепатопротекторов обладает множественными эффектами, что дает возможность их назначения при сочетании клинико-морфологических синдромов поражения печени. К лекарственным средствам с наиболее широким спектром доказанного действия относятся Фосфоглив, УДХК, адеметионин и Ремаксол.

Учитывая, что гепатопротекторы обладают зачастую одновременно несколькими фармакологическими эффектами, у практикующих специалистов нередко возникают вопросы, ответы на которые являются принципиальными при выборе терапии:

1) В каких клинических ситуациях обязательно должны применяться гепатопротекторы?
2) Что представляют собой по составу конкретные гепатопротекторы, какова их доказанная эффективность и безопасность при поражениях печени различной этиологии?
3) Как сориентироваться в имеющемся арсенале данных лекарственных средств, а также их дженериках и каковы наиболее оптимальные схемы их применения?
4) Существуют ли универсальные гепатопротекторы?
5) Какой препарат можно безопасно назначить пациенту с полиморбидным фоном?
6) Надо ли назначать гепатопротекторы с различными механизмами действия одновременно и какие комбинации данных средств целесо­образны?
7) Какова этапность лечения гепатопротекторами и какова длительность их применения?

Чтобы ответить на все эти вопросы, прежде всего следует определиться в приоритетности терапии заболеваний печени в целом.

Как известно, феноменология болезней печени включает последовательные этапы прогрессирования в зависимости от стадии фиброзных изменений и, что важно, вне прямой связи с этиологией.

Т. е. все варианты хронических поражений печени развиваются по «универсальным» стадиям, проходя в начале этапы повреждения, далее различных стадий ФП и последующего ЦП (рис. 2).

Таким образом, общая цель при лечении всех заболеваний печени — предотвратить развитие и прогрессирование фиброгенеза, в том числе и на этапе ЦП, так как на этой стадии значимо возрастают риски трансформации в ГЦК.

Соответствующими точками приложения гепатопротекторов при этом являются как отдельные синдромы поражения органа в виде жирового гепатоза (ЖГ), воспаления (гепатита), нарушения оттока желчи (холестаза), так и базисные процессы в виде торможения прогрессирования ФП и ЦП, с последующим снижением риска формирования ГЦК.

Принципиальной точкой зрения авторов является определение этапного подхода гепатопротективной терапии с формированием приоритетности выбора конкретного лекарственного средства в зависимости от стадии хронического заболевания печени.

Исходя из этого можно выделить следующие этапы гепатопротективной терапии:

I. Инициальный этап — направлен на экстренное «протезирование» метаболических процессов печени и купирование основных клинико-биохимических синдромов (см. табл. 2). Во время этого этапа осуществляются коррекция митохондриальной дисфункции и системы эндогенной детоксикации, восстановление мембран гепатоцитов, подавление ПОЛ, разрешение холестаза и ПКН. Данный этап служит подготовкой к базисной терапии заболевания печени и может продолжаться примерно от 2 до 8 и более недель.

II. Базисный этап — предусматривает прежде всего профилактику развития и лечение ФП и ЦП.

III. Поддерживающий этап — определен основным патогенетическим синдромом, не купированным на преды­дущих этапах, и ассоциированными клиническими состояниями (АКС). Примерами АКС могут служить эндотелиальная дисфункция (ЭД) и дислипидемия при НЖБП, иммунопатологический синдром при вирусных гепатитах, депрессивные расстройства при любых заболеваниях печени. Цель данного этапа — селективное «протезирование» не восстановившихся метаболических функций гепатоцитов. Данный этап проводится пролонгированно (иногда неопределенно долго) или по требованию.

Исходя из концепции ФП как базового процесса прогрессирования всех хронических поражений печени, при выборе приоритетных направлений на первом, инициальном, этапе терапии все основные клинико-биохимические синдромы следует рассмотреть с точки зрения их влияния на фиброгенез.

Как известно, наиболее значимым, независимым фактором прогрессирования ФП, кроме синдрома цитолиза, является внутрипеченочный холестаз. При этом большинство имеющихся шкал прогноза пациентов с ЦП (Мэддрей, МЭЛД, Глазго) для оценки риска декомпенсации включают показатели холестаза.

Т. е. все заболевания печени, сопровождаемые внутрипеченочным холестазом (гепатиты вирусной, алкогольной, лекарственной, аутоиммунной этиологии, первичные билиарный цирроз и склерозирующий холангит), требуют особого внимания, поскольку именно холестаз является крайне неблагоприятным прогностическим фактором, приводящим к быстрому развитию ФП, а иногда и ЦП уже через 3–5 лет при отсутствии его лечения. На фоне холестаза в печени возникает повреждение мембран митохондрий, микротрубочек, каналикул, активация гидролаз, некроз гепатоцитов, происходит ингибирование регенерации, cтимуляция апоптоза гепатоцитов и их иммунное повреждение за счет активации экспрессии антигенов класса II HLA [43].

Поэтому гепатопротекторами для первого этапа, при наличии внутрипеченочного холестаза, являются лекарственные средства, имеющие доказанную эффективность при этом синдроме, а именно УДХК (Урдокса), адеметионин и Ремаксол. Причем в случае внутриклеточного холестаза могут применяться все три препарата как средства, улучшающие функционирование транспортных систем желчных кислот на уровне микротрубочек гепатоцитов. При дуктулярном холестазе наиболее предпочтительно применение УДХК (Урдокса). По сути, она является единственным лекарственным средством, устраняющим любые виды внутрипеченочного холестаза, за счет активации кальцийзависимой альфа-протеинкиназы, стимуляции экзоцитоза в гепатоцитах и индукции холереза, богатого бикарбонатами, что приводит к увеличению пассажа желчи и выведению токсичных желчных кислот через кишечник.

Для второго, базисного, этапа наиболее перспективным гепатопротектором, обладающим прямым антифибротическим и антипролиферативным действием, на сегодняшний день представляется Фосфоглив. Благодаря содержанию в нем оптимальной комбинации основного антифибротического агента — ГК и антицитолитической составляющей — фосфатидилхолина.

* ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И. П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург
** ГБОУ ВПО Санкт-Петербургская ГХФА МЗ РФ, Санкт-Петербург

Источник