меронем или меропенем что лучше

Опыт использования меропенема в терапии тяжелых бактериальных инфекций у новорожденных и детей

Опубликовано в журнале:
Вестник интенсивной терапии »» № 2 ’98 А.В. Бирюков, Н.В. Белобородова, Д.Б. Моисеев
Академическая группа академика РАМН Ю.Ф. Исакова, ДГКБ №13 им. Н.Ф. Филатова, Тушинская детская клиническая больница, Москва

Антибактериальная терапия в реанимации новорожденных в настоящее время строится на основе препаратов из группы пенициллинов, цефалоспоринов и аминогликозидов. Часто приходится использовать эти препараты в комбинациях, так как ни одни из антибиотиков вышеперечисленных групп не может перекрыть весь спектр потенциальных возбудителей госпитальной инфекции у новорожденных «высокого риска». Другой проблемой является длительность необходимой антибактериальной терапии, которая может колебаться от 10 дней до 2-3 мес. (2-8 курсов антибактериальной терапии). Селекция резистентности выделяемой флоры в процессе лечения, а также вопросы потенциальной нефротоксичности (например, при последовательном назначении антибиотиков аминогликозидного ряда), делают подбор последующих схем антибиотиков достаточно сложным.

В этом свете антибактериальные препараты из группы карбапенемов представляют значительный интерес для терапии тяжелых бактериальных инфекций у новорожденных благодаря высокой антибактериальной активности и сверхширокому спектру антимикробного действия. Особенности использования карбапенемов у детей изложены в обзоре литературы [1].

1. Меропенем в отличие от имипенема/циластатина не оказывает раздражающего действия на мозговые оболочки и может быть использован для лечения менингита [2].

В лаборатории антибактериальной терапии ДГКБ М №13 им. Н.Ф. Филатова накоплен значительный опыт (более 50 больных) по клиническому применению меропенема (Меренем, «Zeneca») для лечения тяжелых бактериальных инфекций у новорожденных детей в условиях реанимационного отделения [1]. Меропенем продемонстрировал высокую эффективность и хорошую переносимость, в том числе и при лечении тяжелых случаев бактериального менингита у новорожденных.

В качестве примера приводим 2 выписки из истории болезни новорожденных.

Другим примером успешного использования меропенема у новорожденного является следующий клинический случай.

Таким образом, благодаря использованию меропенема удалось купировать два тяжелейших случая бактериального менингита и тяжелой бактериальной инфекции, вызванной полирезистентными штаммами Pseudomonas aeruginosa. Предшествующая антибактериальная терапия, включавшая цефалоспорины 3 генерации, аминогликозиды и фторхинолоны, у этих новорожденных оказалась неэффективной. Меропенем использовался в максимальной дозировке 120 мг/кг в сут. в три введения, внутривенно. Не было зафиксировано каких либо токсических эффектов во время терапии меропенемом за исключением транзиторной эозинофилии (14%) у одного больного. Показатели формулы крови пришли в норму сразу после отмены препарата.

Источник

Меропенем (Меронем) в современной хирургической практике

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Введение Несмотря на совершенствование средств антибактериальной терапии (АБТ) и мер инфекционного контроля, проблема инфекционных заболеваний в хирургической практике остается актуальной вплоть до настоящего времени. Особые сложности связаны с лечением тяжелых и распространенных инфекций, вызванных резистентной микрофлорой, к числу которых относят осложненные инфекции кожи и мягких тканей (ИКМТ), в том числе инфекции области хирургического вмешательства (ИОХВ), а также интраабдоминальные инфекции (ИАИ) и абдоминальный сепсис.

Несмотря на совершенствование средств антибактериальной терапии (АБТ) и мер инфекционного контроля, проблема инфекционных заболеваний в хирургической практике остается актуальной вплоть до настоящего времени. Особые сложности связаны с лечением тяжелых и распространенных инфекций, вызванных резистентной микрофлорой, к числу которых относят осложненные инфекции кожи и мягких тканей (ИКМТ), в том числе инфекции области хирургического вмешательства (ИОХВ), а также интраабдоминальные инфекции (ИАИ) и абдоминальный сепсис.
По данным Национальной системы наблюдения за нозокомиальными инфекциями Центров по контролю и профилактике заболеваний США (NNIS CDC) ИОХВ являются вторыми по частоте (20%) и третьими по затратам среди всех нозокомиальных инфекций и составляют 38–40% случаев инфекции у хирургических пациентов [1]. Развитие ИОХВ удлиняет сроки госпитализации в среднем на 7–10 сут и повышает относительный риск развития летального исхода в 2,2 раза [2].
ИАИ относятся к жизнеугрожающим состояниям и являются основной причиной ургентной госпитализации в хирургические стационары. Острые воспалительные деструктивные заболевания органов брюшной полости нередко осложняются развитием вторичного перитонита, летальность при котором колеблется в пределах от 6,2 до 42,2% [3], и абдоминального сепсиса. Показано, что отсутствие и отсроченное начало адекватной АБТ при ИАИ сопровождаются ростом частоты тяжелых осложнений, релапаротомий и летальности [4].
Тяжесть течения и потенциальная угроза жизни пациентов определяют необходимость неотложного начала эффективной АБТ как при ИКМТ, так и при ИАИ. Согласно современным рекомендациям, стартовая АБТ указанных инфекций должна проводиться препаратами, высоко активными в отношении всех вероятных патогенов, в оптимальных дозах для обеспечения максимальной эффективности, минимальной токсичности и снижения риска селекции резистентности [5].
Благодаря широкому спектру активности, свойственной всем β–лактамам, низкой токсичности, особенностям фармакодинамики и фармакокинетики меропенем является одним из препаратов выбора в терапии тяжелых хирургических инфекций.
Механизм действия и спектр
антибактериальной активности
меропенема
Бактерицидный эффект меропенема реализуется в результате связывания препарата с пенициллинсвязывающими белками, что ведет к блокированию синтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий. Меропенем обладает широким спектром действия в отношении грамположительной и грамотрицательной флоры, а также анаэробных бактерий. Хотя его активность в целом сопоставима с таковой для имипенема, следует отметить в 2–8 раз более высокую активность меропенема in vitro в отношении грам(–) бактерий [6].
Важное клиническое значение имеет активность меропенема в отношении грам(–) бактерий, продуцирующих β–лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС) (Escherichia coli, представители семейств Klebsiella, Serratia и др.), а также β–лактамазы класса AmpC (представители семейства Enterobacter и др.). В то же время ряд микроорганизмов, таких как метициллинорезистентный Staphylococcus aureus (MRSA), Enterococcus faecium и Stenotrophomonas maltophilia, а также «атипичные» внутриклеточные возбудители (легионеллы, хламидии и микоплазмы) проявляют природную устойчивость к меропенему, что может послужить причиной неэффективности эмпирической терапии вызванных ими инфекций.
Несмотря на более чем 15–летний опыт клинического использования меропенема, чувствительность к нему большинства микроорганизмов не подверглась значимым изменениям (табл. 1). Согласно результатам американской ветви проекта MYSTIC, в ходе которого проводился мониторинг антибиотикорезистентности нозокомиальных патогенов за период с 1999 по 2008 г., включавший суммарно 27 289 изолятов, меропенем сохранял высокую активность в отношении метициллиночувствительных штаммов стафилококка (460 штаммов, 100%), Streptococcus pneumoniae (125 штаммов, 80,2%) и других стрептококков (159 штаммов, 90–100%), а также представителей Enterobacteriaceae (1537 штаммов, 97,3%). Несколько меньшей активностью препарат обладал в отношении Pseudomonas aeruginosa (439 штаммов, 85,4%) и Acinetobacter spp. (127 штаммов, 45,7%) [9].
По данным отечественного проекта «РЕЗОРТ», наибольшую активность в отношении 459 протестированных нозокомиальных штаммов Acinetobacter baumannii проявляли цефоперазон/сульбактам, имипенем и меропенем (2,2, 2,2 и 3,5% устойчивых изолятов соответственно), наименьшую – цефоперазон, гентамицин и пиперациллин (97,8, 89,1 и 91,7% соответственно). P. aeruginosa (1053 штаммов) характеризовалась высокой частотой резистентности ко всем антибиотикам, за исключением полимиксина B, нечувствительными к которому были 5,8% штаммов. Из других антибиотиков наибольшая активность отмечена у имипенема, меропенема, пиперациллина/тазобактама и амикацина (39, 41,4, 41,6 и 42,4% нечувствительных штаммов соответственно) [10].
Существенным является тот факт, что в связи с различиями в механизмах резистентности не все штаммы P. aeruginosa обладают перекрестной устойчивостью к имипенему и меропенему. Так, из 411 имипенеморезистентных штаммов, выявленных в ходе проекта «РЕЗОРТ», нечувствительными к меропенему были 81,3%. Из 436 штаммов, резистентных к меропенему, нечувствительными к имипенему были 76,6% [10]. Таким образом, выявленная устойчивость к имипенему не является абсолютным предиктором неэффективности меропенема, что диктует необходимость определения чувствительности синегнойной палочки к обоим препаратам. В то же время в рамках указанного исследования впервые в России были выявлены штаммы P. aeruginosa, обладающие полной перекрестной резистентностью к имипенему и меропенему за счет продукции металло–β–лактамаз [11].
Со 2–й половины 90–х г. ХХ в. вплоть до настоящего времени отмечается постоянный рост частоты выделения микроорганизмов – продуцентов БЛРС. Результаты определения чувствительности нозокомиальных штаммов энтеробактерий – продуцентов БЛРС, выделенных в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) различных стационаров России, свидетельствуют о несомненном превосходстве карбапенемов. Так, 100% штаммов E. сoli, Klebsiella spp. и Proteus mirabilis, собранных в 2002–2004 гг., были чувствительными к имипенему и меропенему [12]. Резуль­таты зарубежных исследований также показали высокую активность карбапенемов в отношении K. pneumoniae и E. coli, однако в последние годы в США и странах Европы отмечается появление штаммов K. pneumoniae, обладающих резистентностью к карбапенемам за счет выработки карбапенемаз [13].
Таким образом, использование карбапенемов пока не привело к существенному снижению чувствительности к ним у широкого ряда возбудителей инфекций, за исключением P. aeruginosa. Широкое распространение БЛРС, способных гидролизовать не только пенициллины, но и цефалоспорины последних поколений, крайне неблагоприятно сказывается на прогнозе и затрудняет выбор средств терапии. Так, достоверно показано увеличение летальности в 1,7 раза, длительности госпитализации в 1,6 раза и стоимости лечения в 3 раза при инфекциях, вызванных энтеробактериями, продуцирующими БЛРС [14]. В подобной ситуации карбапенемы остаются фактически единственной группой антибиотиков, обладающей достаточно высокой эффективностью.
Более того, показано, что изменение режимов дозирования меропенема позволяет добиться повышения эффективности терапии, а также получать положительный терапевтический ответ даже при инфекциях, вызванных штаммами, расцениваемыми как устойчивые к указанному антибиотику.
Режимы дозирования меропенема
и их обоснование
Доза меропенема для взрослого человека с нормальной функцией почек составляет 0,5–1 г каждые 8 ч, но может быть повышена до 2 г каждые 8 ч при менингите и других тяжелых инфекциях. В отличие от имипенема быстрое введение меропенема не сопровождается повышенным риском появления тошноты и рвоты, что позволяет вводить препарат в виде инфузии в течение 20–30 мин. или болюсно в течение 3–5 мин. В то же время результаты многих работ показывают, что в отдельных клинических ситуациях более медленное введение меропенема (в виде 3–часовой или непрерывной инфузии) может оказаться предпочтительным. Активность меропенема, аналогично всем β–лактамным антибиотикам, является время–зависимой, т.е. определяется не максимальной концентрацией препарата, а временем, в течение которого его концентрации превышают минимальную подавляющую концентрацию (МПК) – %T>МПК – для определенного возбудителя. Показа­но, что карбапенемы проявляют бактериостатическую активность, если их концентрации превышают МПК в течение как минимум 20% интервала дозирования и бактерицидную – при увеличении данного показателя до 40% и более [15].
Наиболее простым методом оптимизации фармакодинамических параметров меропенема является увеличение дозы или кратности введения. В сравнительном исследовании были получены сходные результаты при применении меропенема в дозе 500 мг каждые 6 ч и 1000 мг каждые 8 ч: клиническая эффективность 78 и 82% соответственно (р>0,05) при значительно более низкой курсовой дозе (13 и 18 г соответственно р=0,012) [16].
Одним из перспективных путей оптимизации фармакодинамических параметров является применение препарата в виде продленной инфузии, позволяющей получить сопоставимые величины фармакокинетических показателей при использовании в 2 раза меньшей дозы препарата. Так, %T>МПК при МПК 4 и 1 мг/л составлял 47 и 71% соответственно при 3–часовой инфузии 500 мг и 43 и 67% при 30–минутной инфузии 1 г препарата [17]. В другом исследовании с помощью метода симуляции Monte Carlo было показано, что инфузия 500 мг меропенема в течение 3 ч по бактерицидной эффективности почти не уступает инфузии 2 г в течение 30 мин. [18]. Более того, для МПК до 16 мг/л при 3–часовой инфузии 2 г меропенема показатель %Т>МПК составлял 48%, что свидетельствует о возможности эффективного воздействия на штаммы, расценивающиеся как резистентные к меропенему [19]. В частности было показано, что число нежизнеспособных бактериальных клеток P. aeruginosa после 3–часовой инфузии меропенема в дозе 2 г достигало 96%, в то время как после инфузии в течение 1 ч – 86,6% [20].
Обоснование возможности
применения меропенема в терапии хирургических инфекций
Стартовая АБТ хирургических инфекций, как правило, проводится эмпирически и должна основываться на данных о структуре (табл. 2) и антибиотикорезистентности возбудителей, предпочтительно локальных. ИАИ имеют полимикробную этиологию с участием широкого спектра грамотрицательных и грамположительных анаэробных и аэробных микроорганизмов. Ведущую роль играют грамотрицательные возбудители, главным образом энтеробактерии (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp. и др.), P. aeruginosa, неспорообразующие анаэробы (особенно B. fragilis). Частота выделения грамположительных бактерий составляет менее 30% [5].
Возбудители осложненных ИКМТ представлены широким кругом микроорганизмов, частота встречаемости которых зависит от ряда факторов, таких как место возникновения и характер инфекции, ее локализация и др. Грамположительные кокки являются превалирующими возбудителями внебольничных ИКМТ, тогда как грамотрицательная флора (E. coli, Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp.) и P. aeruginosa присуща нозокомиальным процессам. Вероятность инфицирования P. aeruginosa увеличивается при локализации поражения в области нижних конечностей, наличии у пациента тяжелой соматической патологии, а также при ИОХВ. Нередко встречаются ассоциации микроорганизмов [21].
Широкий спектр активности меропенема, включающий большинство возбудителей указанных инфекций, позволяет использовать данный антибиотик в качестве монотерапии, что сокращает риск неблагоприятных взаимодействий и повышает безопасность лечения.
Весьма важной для хирургической практики характеристикой меропенема является способность создавать терапевтические концентрации в коже, экссудате кожных элементов, мягких тканях, желчи, ткани поджелудочной железы, в перитонеальной жидкости [22,23]. В отличие от ряда других препаратов (цефалоспорины, пиперациллин/тазобактам) меропенем создает адекватные уровни в плазме крови даже у пациентов с нарушенной гемодинамикой, находящихся в критическом состоянии [24].
Немаловажными представляются результаты работы E.J. Giamarellos–Bourboulis с соавт. [25], согласно которым использование меропенема не сопровождается повышением риска развития системного эндотоксикоза ввиду отсутствия влияния препарата на кинетику эндотоксинов (бактериальных липополисахаридов), С–реактивного белка и интерлейкина–6 у больных с сепсисом. В ряде исследований in vitro и на модели у животных было также показано, что применение меропенема в значительно меньшей степени приводит к высвобождению экзотоксинов P. aeruginosa, E. coli, Serratia marcescens и K. pneumoniae по сравнению с антибиотиками других классов (включая цефалоспорины и фторхинолоны) [7]. Кроме того, меропенем, наряду с имипенемом, и в отличие от большинства других β–лактамов обладает постантибиотическим эффектом в отношении не только грамположительных, но и грамотрицательных бактерий. Так, было отмечено замедление размножения различной степени выраженности для S. aureus, P. aeruginosa, B. fragilis и E. faecalis и ряда других микроорганизмов [7].
Опыт применения меропенема
в терапии хирургических инфекций
Результаты проспективных клинических исследований сравнительной эффективности меропенема и имипенема в терапии осложненных ИКМТ, представленные в таблице 3, демонстрируют высокий клинический (86,2–100%) и микробиологический (88,5–94%) ответ на терапию меропенемом. Необходимо отметить, что более низкие показатели эффективности в исследовании T.C. Fabian и соавт. [28] связаны не столько с ростом резистентности возбудителей ИКМТ к карбапенемам, сколько с более тяжелым характером ИКМТ у включенных пациентов. В частности, до 80% случаев инфекции в обеих группах были глубокими, 18% представлены ИОХВ или вторично инфицированными посттравматическими ранами. Весьма существенно, что в подгруппе пациентов с сахарным диабетом клиническая эффективность меропенема значимо превосходила таковую для имипенема (86 и 72% соответственно, p
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Источник

С.В.Яковлев, В.П.Яковлев
Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова, Институт хирургии им.А.В.Вишневского РАМН, Москва Меропенем, так же как имипенем, относится к классу карбапенемовых антибиотиков. Оба препарата имеют в своей структуре бета-лактамное кольцо, в связи с чем принадлежат к группе бета-лактамных антибиотиков.

Имипенем, первый препарат из класса карбапенемов, обладает широким спектром антибактериального действия, охватывающим грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы. К недостаткам имипенема относится его выраженная инактивация в организме вследствие гидролиза бета-лактамного кольца энзимом почек — дегидропептидазой-1. В результате инактивации имипенема почечной дегидропептидазой с мочой выделяется лишь 5-40% от введенной дозы препарата. В связи с этим имипенем в качестве самостоятельного препарата не применяется. С целью предупреждения метаболизма имипенема в почках его применяют вместе со специфическим ингибитором почечной дегидропептидазы — циластатином. Циластатин не обладает антибактериальной активностью и применяется вместе с имипенемом только с целью предупреждения инактивации имипенема в почках, в результате чего экскреция с мочой неизмененного имипенема увеличивается до 70% и более.

Меропенем отличается значительно более высокой стабильностью к инактивирующему действию почечной дегидропептидазы, в связи с чем не требуется одновременного применения ингибиторов энзима типа циластатина. Кроме того, меропенем, в отличие от имипенема, не обладает нефротоксическими свойствами, что также объясняет возможность применения меропенема без циластатина [13].

Меропенем обладает расширенным спектром антимикробного действия, включающим грамотрицательные и грамположительные аэробные и анаэробные микроорганизмы; спектр действия меропенема аналогичен спектру имипенема (табл. 1 и 2).

Меропенем проявляет активность в отношении грамположительных микробов — Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus и других коагулазонегативных стафилококков [1, 21], но в меньшей степени, чем имипенем. Высокой активностью обладает меропенем в отношении стрептококков (Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes), ингибируя 90% штаммов в концентрациях 0,009-0,86 мг/л [1, 21]. Большинство штаммов Enterococcus faecalis были чувствительны или умеренно чувствительны (МПК 90 составляли 8 мг/л и ниже), a Enterococcus faecium — резистентны к меропенему, как и к имипенему [23]. В отношении стафилококков и энтерококков меропенем значительно более активен, чем цефалоспорины III поколения и гентамицин, в отношении стрептококков превосходит по активности ципрофлоксацин.

Меропенем проявляет активность в отношении анаэробных бактерий. Препарат в концентрациях 0,06-4 мг/л задерживает рост штаммов Bacteroides fragilis, группы Bacteroides fragilis и Fusobacterium spp., проявляя активность, аналогичную имипенему. Меропенем активнее имипенема в отношении клинических штаммов Clostridium perfringens, Clostridiiim difficile, Veillonella spp. и Peptococcus spp. Другие анаэробные бактерии (Peptostreptococcus spp., Actinomyces spp. и др.) также чувствительны к меропенему. Во многих случаях меропенем превосходил по активности метронидазол, клиндамицин и цефокситин (препараты с выраженной антианаэробной активностью) в отношении анаэробных микроорганизмов [24, 37, 44].

Меропенем проявляет синергидное действие в отношении резистентных к метициллину штаммов S. aureus в комбинации с ванкомицином, тейкопланином, пенициллинами (пиперациллином, ампициллином) и цефалоспоринами (цефазолином, цефметазолом, цефотиамом и др.). Бактерицидное действие меропенема в отношении Pseudomonas aeruginosa повышалось при добавлении гентамицина [44].

Меропенем обладает бактерицидным действием в концентрациях, близких к минимальным бактериостатическим. Препарат вызывает гибель микробной клетки, связываясь с пенициллинсвязывающими белками и нарушая синтез клеточной стенки. Меропенем обладает высокой стабильностью к действию бета-лактамаз бактерий, в связи с чем проявляет активность в отношении многих резистентных к другим препаратам микроорганизмов [13].

В отличие от большинства других бета-лактамных антибиотиков, меропенем проявляет выраженный постантибиотический эффект в отношении грамотрицательных бацилл; постантибиотический эффект наблюдается также в отношении S. aureus, P. aeruginosa, В. fragilis, Б. faecalis, причем в ряде случаев он длится дольше, чем в случаях с имипенемом [11, 32].

После внутривенного введения меропенема концентрации в крови увеличиваются с повышением дозы. Максимальные концентрации препарата в крови после однократной внутривенной инфузии 250 мг составляли 12-16 мг/л, 500 мг — 25-27 мг/л, 1 г — 53-62 мг/л, 2 г — выше 100 мг/л [2]. Период полуэлиминации меропенема составляет около 1 часа вне зависимости от введенной дозы. Фармакокинетические параметры меропенема представлены в табл. 3.

Меропенем хорошо распределяется в организме, проникая в различные органы и ткани, включая спинномозговую жидкость. Концентрации антибиотика в тканевой жидкости составляют 86-110% от концентраций в крови, в костном мозге — 93-105%, в слизистой бронхов — 38%, в бронхиальном секрете — 20-52%, в спинномозговой жидкости — 1-52%, в гинекологических тканях — 9-46%, в легких — 40%, в перитонеальной жидкости — 60-220%, в плевре — 24%, в мокроте — 1-13%, в миндалинах — 60% [20].

Выводится меропенем почками клубочковой фильтрацией и канальцевой секрецией. Большая часть меропенема (до 98%) выводится с мочой в виде неизмененного препарата и в виде метаболитов [16]. Экскреция меропенема с мочой в неизмененном виде составляет 54-79% от введенной дозы, что свидетельствует о стабильности молекулы к действию почечной дегидропептидазы. Около 2% препарата выводится с фекалиями, а остальная часть — с мочой в виде неактивных метаболитов [44].

Фармакокинетические свойства меропенема аналогичны имипенему при его введении с циластатином [33].

Фармакокинетика меропенема меняется в крайних возрастных группах. Период полуэлиминации снижается с увеличением возраста детей: у недоношенных детей он равен 3 ч, у доношенных детей —2 ч, у детей в возрасте 3-5 месяцев — 1,4-2,3 ч, у детей в возрасте 6-23 месяцев — 1,1-1,5 ч, у детей в возрасте 2-12 лет — около 1 ч. У новорожденных отмечается снижение общего и почечного клиренсов, а также величина экскреции антибиотика с мочой, по сравнению со взрослыми [44].

У пожилых людей (старше 65 лет) наблюдается снижение общего и почечного клиренсов меропенема без существенного увеличения других параметров фармакокинетики [28].

При нарушении функции почек наблюдается снижение общего и почечного клиренсов, количества экскретируемых с мочой неизмененного препарата и его метаболитов, а также увеличение периода полувыведения, который при тяжелой почечной недостаточности достигает 7 ч [27).

Высокая антибактериальная активность, широкий спектр действия, включающий аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, небольшая частота резистентности микробов, объясняют возможность применения меропенема в качестве монотерапии различных госпитальных инфекций, прежде всего тяжелых и жизнеопасных. Многочисленные контролируемые клинические исследования показали высокую эффективность меропенема при монотерапии инфекций нижних дыхательных путей, кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей, интраабдоминальных инфекций, сепсиса, менингита, как у взрослых, так и у детей различных возрастных групп.

Наибольший интерес вызывает возможность использования меропенема в качестве начальной эмпирической монотерапии особо тяжелых внутрибольничных инфекций — в реанимации и у больных с агранулоцитозом.

1. Инфекции в реанимации

Инфекции являются наиболее частым осложнением у больных, находящихся в реанимационном отделении, и являются ведущей причиной летальности этих больных. В отделениях интенсивной терапии риск развития инфекционных осложнений у больных в 5-10 раз выше, чем у больных в отделениях общего профиля: инфекции в реанимации составляют 25% от всех госпитальных инфекций [43]. Наиболее частыми и опасными среди них являются инфекции нижних дыхательных путей, летальность при которых в среднем составляет 33% и увеличивается при пневмонии, вызванной синегнойной палочкой до 70% [41,43]. Наиболее частыми возбудителями инфекций в реанимации, по данным EPIC Study [41], являются различные стафилококки и P. aeniginosa. Частыми патогенами являются также другие грамотрицательные бактерии, прежде всего Klebsiella spp., Enterobacter spp., E. coli, Proteus spp., Acinetobacter spp. В большинстве случаев эти микроорганизмы характеризуются устойчивостью ко многим антибактериальным средствам. Как правило, лечение этих больных носит эмпирический характер, т.к. должно начинаться неотложно при первых признаках инфекции.

До настоящего времени общепринятым подходом к лечению этих больных было назначение бета-лактамного антибиотика (уреидопенициллина или цефалоспорина III поколения) в комбинации с аминогликозидом. Широкий спектр антимикробной активности меропенема позволяет применять его в качестве монотерапии у данных больных. Меропенем отвечает всем требованиям, предъявляемым к оптимальному антибактериальному средству для монотерапии инфекций в реанимации.

Клиническая эффективность меропенема при инфекциях в реанимации изучена в 3 исследованиях. В исследовании фирмы Zeneca [29] 17 больных с тяжелой домашней пневмонией, госпитализированных в реанимацию, и 52 больных с пневмонией, развившейся в реанимации, получали меропенем в/в в дозе 1 г три раза в день. На фоне лечения положительный клинический эффект был достигнут у 14 из 17 больных первой группы (82%)и 38 из 52 больных второй группы (73%), что подтверждает возможность монотерапии меропенемом тяжелых инфекций дыхательных путей.

В двух исследованиях проведена сравнительная оценка эффективности меропенема и имипенем/циластатина. В работе F. Colardyn [7] 204 больных с различными тяжелыми инфекциями в реанимации получали лечение меропенемом (1 г х 3 р/д) или имипенем/циластатином (1 г х 3 р/д), причем около 60% больных находились на ИВЛ. Положительный клинический эффект при применении меропенема и имипенема составил соответственно 80 и 77% (при инфекциях нижних дыхательных путей — 75 и 75%, при интраабдоминальной инфекции — 82 и 81%), бактериологический эффект был достигнут у 67 и 63% больных. Суперинфекция на фоне лечения наблюдалась у 11 и 12% больных, колонизация — у 12 и 16% больных. Частота побочных эффектов и летальности также не различались в двух группах больных. В другом многоцентровом исследовании [14] 133 больных в реанимации получали меропенем (1 г х 3 р/д) или имипенем/циластатин (1 г х 3 р/д). Наиболее частыми инфекциями были пневмония (74), сепсис (28), интраабдоминальная (20); средняя сумма баллов по Apache II у этих больных составила соответственно 15.2 и 17.7. Среди патогенных микроорганизмов, выделенных до лечения, преобладали грамотрицательные бактерии, наиболее часто наблюдались P. aeruginosa (30%), Н. influenzae (22%), E. coli (13%); среди грамположительных бактерий преобладал S. aureus (32%). Положительный клинический и бактериологический эффекты при применении меропенема были достигнуты у 83,6 и 79,1% больных, при применении имипенема — у 72,7 и 69,1% больных. Переносимость препаратов была одинакова.

Проведенные исследования показали одинаковую высокую клиническую эффективность меропенема и имипенем/циластатина при лечении тяжелых инфекций в реанимации и возможность применения меропенема в качестве эмпирической монотерапии.

II. Инфекции у больных с агранулоцитозом

Риск развития локальной или системной инфекции у больных с агранулоцитозом при снижении количества нейтрофилов в крови менее 500 в 1 мкл составляет 60% и более и прямо зависит от продолжительности периода агранулоцитоза. Инфекции при агранулоцитозе являются ведущей причиной летальности этих больных. Ранняя и своевременная адекватная антибактериальная терапия уменьшает риск прогрессирования инфекции и улучшает прогноз. Больные с агранулоцитозом и лихорадкой свыше 38°С или другими признаками инфекции требуют неотложной антибактериальной терапии. В последние годы наблюдается отчетливая тенденденция к увеличению частоты грамположительных бактерий (стафилококков и стрептококков) в этиологии инфекционных осложнений при агранулоцитозе, однако часто встречаются также E. coli, К. pneumoniae, другие Enterobacteriaceae и P. aeruginosa. Наиболее изученными схемами начальной эмпирической терапии этих больных является применение цефтазидима в качестве монотерапии или комбинированное применение цефтазидима (или уреидопенициллина) с аминогликозидом. Спектр антимикробной активности меропенема не уступает цефтазидиму (а в отношении грамположительных бактерий превосходит), что позволяет применять его в качестве эмпирической монотерапии.

Возможность применения меропенема при агранулоцитозе изучена в работе H.Sugiyama с соавт. [42], показавших, что меропенем в дозе 3 г в сутки приводил к положительному клиническому эффекту у 59% больных, при этом частота побочных эффектов не превышала 3%.

В двух исследованиях проведена сравнительная оценка меропенема и цефтазидима. В многоцентровом исследовании [30] 112 больных получали меропенем в дозе 1 г три раза в день в течение в среднем 10,7 дней, 109 больных получали цефтазидим в дозе 2 г три раза в день в течение 11,3 дней. Среди выделенных микроорганизмов превалировали грамположительные бактерии (80%). До лечения 31% штаммов бактерий были устойчивы к цефтазидиму и только 19% — к меропенему. Положительный клинический эффект в случае лихорадки без документированной инфекции на фоне применения меропенема и цефтазидима составил 72 и 72%, при клинически документированной инфекции — 60 и 46%, при бактериемии — 69 и 37%, при бактериемии с очагом инфекции — 13 и 19%. На фоне лечения достигнута элиминация 72 и 60% штаммов бактерий соответственно.

Побочные эффекты зарегистрированы у 1 и 4% больных. A.Del Favero [10] приводит результаты монотерапии меропенемом или цефтазидимом 248 больных с агранулоцитозом. Положительный клинический эффект был достигнут у большинства больных, ухудшение отмечено только у 11% больных, получавших меропенем, и у 9% больных, получавших цефтазидим.

В работе A.Cometta с соавт. [8] исследована сравнительная эффективность меропенема в дозе 3 г в сутки и цефтазидим + амикацин (6 г в сутки и 20 мг/кг в сутки); средняя длительность лечения в обеих группах составила 7 дней. Положительный клинический эффект при первичной терапии был достигнут у 56 и 52% больных, причем средние сроки нормализации температуры были меньше при применении меропенема — 3 дня и 5 дней. У больных с бактериемией, вызванной грамотрицательными бактериями, эффект меропенема был выше (70%), чем комбинированной терапии (54%). Частота побочных эффектов составила соответственно 3,7% и 6%.

Приведенные исследования показывают эффективность меропенема при лечении лихорадящих больных с агранулоцитозом и возможность его применения в качестве начального средства эмпирической монотерапии.

Бактериальный менингит до настоящего времени остается серьезной проблемой с высоким уровнем летальности (около 30%). Наиболее частыми патогенными микроорганизмами при этом заболевании являются S. pneumoniae, N. meningitidis, Н. influenzae; реже у детей наблюдается Listeria monocytogenes [25]. В связи с высокой активностью меропенема в отношении указанных возбудителей, хорошим проникновением препарата в ЦНС перспективным является применение меропенема для лечения этой тяжелой инфекции. Кроме того меропенем, в отличие от имипенема, не обладает токсическим действием на ЦНС, не проявляет эпилептогенной активности и не вызывает судорожного синдрома [25]. Имипенем в связи с наличием перечисленных недостатков не нашел применения при лечении инфекций ЦНС, в то же время в нескольких работах показана эффективность и безопасность меропенема при менингитах у детей [26, 38].

Эффективность меропенема сравнивали с эффективностью цефалоспоринов III поколения — цефотаксимом и цефтриаксоном. Доза меропенема у детей составила 40 мг/кг три раза в день, средняя длительность лечения — 10 дней. На фоне применения меропенема и препаратов сравнения клинический эффект был достигнут у всех детей, элиминация микроорганизмов из спинномозговой жидкости через 18-36 часов лечения наблюдалась в 100% при применении меропенема и 95-98% при применении цефалоспоринов. На фоне лечения не отмечено развития судорог или снижения слуха, связанного с действием препаратов. Приведенные исследования свидетельствуют о высокой клинической эффективности меропенема при менингите у детей, сравнимой с эффективностью стандартных лекарственных средств — цефотаксима и цефтриаксона.

В последние годы увеличилось количество внутрибольничного сепсиса, главным образом за счет увеличения использования различных инвазивных диагностических и лечебных манипуляций, внутривенных катетеров; летальность при этом заболевании достигает 20%. Лечение сепсиса подразумевает использование антибактериальных препаратов широкого спектра действия, охватывающего основных возбудителей (стафилококки, стрептококки, Enterobacteriaceae); как правило, применяют комбинацию двух или трех препаратов. Широкий спектр действия меропенема позволяет назначать его при сепсисе в качестве монотерапии. В исследовании C.Solberg с соавт. [40] проведено сравнительное изучение эффективности меропенема (1 г три раза в день) и комбинации цефтазидима (1-2 г три раза в день) и амикацина (15 мг/кг/день). Положительный клинический эффект при применении меропенема составил 92%, при применении цефтазидим + амикацин — 94%. Элиминация микроорганизмов после лечения достигнута у всех больных. В группе больных, получавших цефтазидим + амикацин наблюдался 1 случай рецидива инфекции. Частота легких и умеренных побочных эффектов составила соответственно 25 и 15%. Данные результаты показывают возможность применения меропенема в качестве монотерапии больных сепсисом.

Клиническая эффективность меропенема при различных госпитальных инфекциях в отделениях терапевтического и хирургического профиля изучена в контролируемых исследованиях.

Показана высокая клиническая эффективность меропенема при лечении тяжелых госпитальных пневмоний [31,39] — клинический эффект был достигнут у 81-89% больных, бактериологический эффект — у 71-89% больных, а также при лечении внутрибольничных обострений хронического бронхита [15] — эффективность составила соответственно 98% и 88%. В этих же исследованиях показано, что эффективность меропенема не уступает эффективности имипенем/циластатина (при этом переносимость меропенема была лучше), а также комбинации цефтазидима с аминогликозидом (амикацином или тобрамицином).

В исследовании O.Ciofu с соавт. [5] показана возможность высокоэффективного применения меропенема у больных с муковисцедозом, а в другой работе [4] установлено, что эффективность меропенема в дозе 75 мг/кг в сутки у больных с муковисцидозом такая же, как цефтазидима в дозе 150 мг/кг в сутки, при этом чувствительность основного возбудителя (P. aeniginosa) к меропенему была выше, чем к цефтазидиму.

При лечении осложненных инфекций мочевы водящих путей меропенем и имипенем/циластатин в дозе 500 мг два раза в день показали одинаковую бактериологическую (75 и 75%) эффективность, однако клинический эффект был выше при применении меропенема (97 и 90%) [35].

В исследовании D.Hemsell [17] изучена сравнительная эффективность меропенема (500 мг три раза в день) и комбинации клиндамицина (900 мг три раза в день) с гентамицином (1,5 мг/кг три раза в день) у больных с гинекологической инфекцией. Положительный клинический и бактериологический эффект при применении меропенема достигался у 98 и 95% больных, при применении клиндамицин + гентамицин — у 99 и 100% больных, что свидетельствует о возможности проведения монотерапии при этой патологии, для которой характерна инфекция полимикробной этиологии.

В нескольких исследованиях изучена возможность применения меропенема в хирургии при лечении интраабдоминальной инфекции. Эта инфекция, как правило, бывает смешанной (аэробно-анаэробной) этиологии, причем в большинстве случаев выделяется не один, а несколько патогенных микроорганизмов, что объясняет проведение комбинированной антибактериальной терапии. Меропенем, благодаря своему уникальному спектру антимикробного действия (аэробы и анаэробы), позволяет осуществлять монотерапию при этой тяжелой инфекционной патологии. Показана одинаковая клиническая эффективность меропенема и имипенем/циластатина [3, 22, 36], меропенема и цефотаксим/метронидазола [19], меропенема и клиндамицин/тобрамицина [9] при лечении тяжелых интраабдоминальных инфекций. Клиническая эффективность меропенема в этих исследованиях составила 92-100%, бактериологическая эффективность — 84-95%.

Меропенем применяется парентерально в виде 5-минутного внутривенного введения или 15-30-минутной внутривенной инфузии. Рекомендуемые дозы антибиотика составляют 0,5-1 г с 8-часовым интервалом в зависимости от вида и тяжести инфекции. При тяжелых инфекцийх суточная доза может быть увеличена до 6 г. У больных с нейтропенией препарат применяют по 1 г каждые 8 ч, а у больных менингитом — по 2 г с теми же интервалами.

У больных с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 0,6-3 л/ч рекомендуют увеличить интервал между дозами до 12 ч; при клиренсе креатинина ниже 1,5 л/ч снижают также на 50% дозу препарата. У больных, получающих гемодиализ, интервал между дозами увеличивают до 24 ч [44].

У детей в возрасте от 3 мес до 12 лет меропенем применяют внутривенно в дозах 10-20 мг/кг с 8-часовым интервалом в зависимости от вида и тяжести инфекции. У детей с агранулоцитозом и эпизодами лихорадки меропенем применяют по 20 мг/кг с 8-часовым интервалом, а у детей с менингитом — по 40 мг/кг с тем же интервалом.

Переносимость меропенема при внутривенном (болюсном или инфузионном) или внутримышечном введении в суточных дозах от 1,5 до 6 г хорошая, как и других бета-лактамных антибиотиков, использованных в сравнительных исследованиях. При анализе переносимости меропенема в контролируемых исследованиях у 3125 больных показано, что частота побочных эффектов составила 20% в сравнении с 17% при применении препаратов сравнения у 2886 больных; частота серьезных побочных эффектов, потребовавших отмены препарата, составила соответственно 1,4 и 1,8% [34]. Наиболее частыми побочными эффектами при применении меропенема были диарея (4,3%), тошнота/рвота (3,5%), сыпь (2,3%), головная боль (2%), зуд (1,2%).

Судороги при лечении меропенемом наблюдались с такой же частотой (0,38%), как и при применении других антибактериальных препаратов. В отличие от имипенем/циластатина, меропенем не индуцировал судороги у больных с менингитом [25, 34]. Имипенем/циластатин чаще, чем меропенем вызывал тошноту/рвоту и воспаление в месте введения препарата. Хорошая переносимость меропенема отмечена у взрослых, детей и стариков и не изменялась у больных с почечной недостаточностью.

На фоне применения меропенема наблюдалось транзиторное изменение лабораторных показателей: чаще были отмечены тромбоцитоз (2,4%), эозинофилия (1,2%), небольшое повышение трансаминаз — АЛТ (7%) и ACT (5,6%). Частота изменения лабораторных показателей при применении меропенема и препаратов сравнения (имипенем/циластатин, цефтазидим +/- аминогликозид, клиндамицин + аминогликозид) не различались.

Применение меропенема в дозе 500 мг три раза в день в течение 7 дней практически не оказывало влияния на микрофлору кишечника. На фоне применения меропенема не отмечено случаев псевдомембранозного колита, вызванного С. difficile [44].

Сравнительная активность меропенема и других антибактериальных преператов в отношении клинических штаммов анаэробных микроорганизмов (Edwards, 1995, в модификации)

Сравнительная активность меропенема и других антибактериальных препаратов в отношении клинических штаммов анаэробных микроорганизмов

Фармакокинетические параметры меропенема после 30-минутной внутривенной инфузии в дозах 0.25, 0,5 и 1,0 (Вах е.а., 1989)

Меропенем обладает широким спектром антибактериального действия, превосходящим другие бета-лактамные антибиотики и другие классы антибактериальных препаратов. Спектр действия меропенема аналогичен спектру другого карбапенемового антибиотика — имипенема. Меропенем превосходит по активности имипенем в отношении грамотрицательных бактерий, но несколько уступает ему в отношении стафилококков.

Меропенем стабилен к почечной дегидропептидазе, поэтому, в отличие от имипенема, применяется без циластатина. Для имипенема характерны нефротоксические свойства, выраженность которых уменьшается в присутствии циластатина. Меропенем с этой точки зрения является более безопасным препаратом, т.к. не обладает нефротоксическим действием.

Важное различие между меропенемом и имипенемом заключается в наличии у имипенема нейротоксических свойств, главным образом у больных с инфекцией или другими заболеваниями центральной нервной системы, что проявляется большой частотой развития судорог у этих больных. По этой причине имипенем не может применяться для лечения менингита [25]. В то же время меропенем не обладает нейротоксическим действием и с успехом назначается больным с инфекцией центральной нервной системы, о чем свидетельствуют приведенные выше клинические исследования.

Применение имипенем/циластатина лимитировано у тяжелых больных, т.к. большие дозы препарата, требуемые для лечения серьезных инфекций, или быстрое в/в введение часто приводит к развитию тошноты и рвоты, что вынуждает прекратить лечение [44]. Меропенем в меньшей степени вызывает эти побочные эффекты, поэтому может вводиться в/в в виде болюса даже в больших дозах, что существенно облегчает применение препарата и снижает стоимость лечения. В фармакоэкономическом исследовании у больных с тяжелой инфекцией показано [18], что стоимость лечения с учетом эффективности при болюсном в/в применении меропенема существенно ниже стоимости инфузионного применения имипенем/циластатина в такой же дозе и стоимости лечения цефтазидим/метронидазолом.

Фармакокинетический профиль меропенема и хорошая переносимость позволяют применять препарат у различных групп больных, в том числе новорожденных, детей, пожилых, больных с почечной и печеночной недостаточностью, больных с различными сопутствующими заболеваниями.

Клиническая эффективность меропенема показана в контролируемых исследованиях у больных с различными госпитальными инфекциями (нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, интраабдоминальной, гинекологической, сепсис, менингит), в том числе наиболее тяжелыми — в реанимации и у больных с агранулоцитозом. Антимикробные свойства меропенема позволяют применять его в качестве монотерапии даже при лечении тяжелых инфекций. Наибольшее значение меропенем имеет при лечении тяжелых, жизнеопасных инфекций, в том числе вызванных множественно резистентными штаммами микроорганизмов.

Источник