мальтофер и диарея что делать

Нежелательные эффекты сульфата железа в акушерской, педиатрической и терапевтической практике

Adverse effects of iron sulfate in obstetrics, pediatrics and therapeutics

Iron deficiency anemia is a frequent condition in children, pregnant women, people of middle and old age. Although mild forms of anemia often exist almost without symptoms, neglect of this condition leads to severe complications, reduces the quality and length of life. For treatment of iron deficiency anemia must use effective and safe iron-containing drugs. This article analyzes the safety of the various generations of iron-containing products and contains the latest findings from clinical studies on adverse effects of outdated pharmaceuticals based on iron sulphate.

Введение

Анализ физиологического контекста транспорта кислорода в организме [6] указывает на несколько возможных механизмов возникновения анемии (т. е., с физиологической точки зрения, функционального дефицита кислорода): дефицит железа, нарушения биосинтеза гема, нарушения образования эритроцитов (эритропоэза), слишком быстрое разрушение эритроцитов (гемолиз), кровопотери, которые неизбежно ведут к потере эритроцитов, и т. д. Анемия также часто наблюдается у пациентов, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями [7].

Установление у пациента железодефицитного состояния требует назначения специальных железосодержащих препаратов. Достаточно популярным заблуждением касательно препаратов железа является утверждение о том, что препарат для лечения ЖДА просто должен содержать железо и не важно в какой форме. В современной фармакологии известны по меньшей мере три поколения железосодержащих препаратов. Особо следует отметить, что использование устаревших форм железа 1-го поколения, таких как неорганические сульфат, хлорид, гидроксид, сопряжено со значительными побочными эффектами. В настоящей статье разбираются основы фармакологии препаратов железа.

Устаревшие фармакологические формы железа

Среди различных форм железа сульфат отличается максимальной токсичностью [8]. В 1991 г. Академия токсикологии США сообщила о 3578 случаях отравления сульфатом железа у детей до 6 лет, при этом летальность составила 25 %. Конечно же, в данном случае речь идёт о сверхвысоких дозах сульфата железа (граммы). Однако, как показывают цитируемые ниже исследования, токсические эффекты сульфата железа наблюдаются и при гораздо меньших дозах.

Сульфат железа является жёстким раздражителем ЖКТ, вызывающим интенсивное слущивание и некроз эпителия кишечника. Изучение 6 здоровых добровольцев показало, что даже однократный приём сульфата железа в дозе 80 мг приводит к оксидативному повреждению тонкого кишечника [18]. При приёме сульфата железа отмечено угнетение выработки защитной слизи желудка [19]. Исследование 36 биопсий ЖКТ от пациентов, получавших сульфат железа, выявило, что 89 % биопсий показали наличие железистых отложений на эпителии ЖКТ, 83 % биопсий показали наличие язвенных повреждений мукозного слоя [20].

Вследствие того что сульфат железа вызывает сильное раздражение и в некоторых случаях ожог ЖКТ, такая «терапия» может приводить к усилению кровоточивости слизистой ЖКТ и дальнейшим потерям железа через микрокровоизлияния. Особенно опасны такие кровоизлияния у лиц пожилого возраста, так как провоцируют тяжёлую анемию.

Исследование таких гепатоцитотоксичных веществ, как доксорубицин, бутилгидропироксид, сульфат железа и сульфамаксол, показало, что все эти агенты ухудшают выживаемость клеток, снижают уровни АТФ, лактатдегидрогеназы, каспазы, аспартаминотрансферазы, глутаматдегидрогеназы [21].

Клиническое исследование 150 беременных женщин со сроком 16-20 недель показало, что сульфат железа часто вызывает диарею и боли в эпигастрии. Этот эффект зависит от дозы [22]. Тошнота, рвота и запоры при применении витаминно-минеральных комплексов с сульфатом железа приводили к тому, что многие женщины переставали принимать такие препараты. Наблюдение за 453 женщинами, принимавшими препараты железа во II и III триместре беременности, показало, что сульфат железа обладал наибольшим количеством побочных эффектов, включая запоры и тошноту: по этой причине 83 женщины прекратили приём препарата [23].

В свете результатов многочисленных исследований, цитированных выше, весьма неубедительно выглядят заявления, что «железа сульфат представляет собой эталонное по эффективности и безопасности средство, предназначенное для профилактики как латентно протекающей, так и явной железодефицитной анемии». Во-первых, как таковая профилактика ЖДА отменена достаточно давно даже на уровне ВОЗ и в настоящее время считается нарушением ведения пациентов. Во-вторых, подобного рода высказывания никогда, как правило, не подтверждаются даже цитированием каких-либо исследовательских публикаций.

Врождённые аномалии развития, пороки сердца, дисморфизм могут являться прямым следствием употребления сульфата железа во время беременности. Данные о тератогенном влиянии сульфата железа на развивающийся плод приведены в работе руководителя Федерального центра мониторинга безопасности лекарственных средств В.К. Лепахина [24]. При проведении тестов по токсичности сульфата железа по системе GLP доза 50 %-ной летальности (LD50) для крыс при приёме сульфата железа per os составляет

Исследование эффектов сульфата железа на поведение взрослых крыс показало, что даже очень умеренные дозы (3 мг/кг в течение 5 дней) приводили к снижению неврологических показателей в тестах «лабиринт», «открытое поле» и в тестах на обучение. Исследование мозга животных показало значительное накопление неорганического железа в гипокампе и базальных ганглиях. Таким образом, даже умеренный приём сульфата железа коротким курсом нарушает защиту мозга от интоксикации неорганическим железом, что приводит к нарушениям поведения и изменению эмоционального фона вследствие развития неврологического дефицита [25].

Таким образом, к сульфату железа следует относиться как к потенциальному токсиканту. Вследствие высокой токсичности с 2009 г. в России более не регистрируются препараты для беременных, содержашие сульфат железа.

Фармакотерапия железодефицитных состояний

Очевидно, что патогенетической терапией ЖДА является использование препаратов железа. Однако, как показал проведённый нами ранее анализ [6], биологические функции железа могут тормозиться в отсутствие целого ряда микронутриентов (особенно Zn, Mn, Cu, Mo, Cr, I, витаминов С, В₂, В₆, Вс, В₁₂). Поэтому, для проведения наиболее успешной и безопасной фармакотерапии железодефицитных состояний, следует рассмотреть как взаимодействия между этими микронутриентами, так и наиболее приемлемые фармацевтические формы железа.

Во-первых, существует очевидный синергизм, т. е. повышение эффективности при совместном применении железа и указанных микронутриентов. В частности, аскорбиновая кислота более чем на 30 % активизирует всасывание препаратов железа. Поскольку такие витамины, как В₂, В₆, С, необходимые для поддержания функций железа, присутствуют в большинстве витамино-минеральных комплексов (ВМК), то терапию препаратами железа рекомендуется дополнять стандартными ВМК, произведёнными из высококачественных фармакологических субстанций.

Во-вторых, несмотря на синергизм между микроэлементами на уровне физиологических систем и конкретных белков, существует также определённый фармакокинетический антагонизм между железом, цинком, медью, молибденом и марганцем. Железо, медь, магний ухудшают всасывание цинка. Молибден увеличивает потерю меди с мочой, а цинк может конкурировать с медью за всасывание [27]. Из этих фармакокинетических антагонизмов ясно, что наиболее приемлем совместный приём железа, меди и марганца (фармакокинетический антагонизм минимален), а цинк и молибден следует принимать отдельно от железа, меди и марганца.

К сожалению, как видно из табл. 1 и 2, в большинстве препаратов используется сульфат железа, который отличается недостаточно высокой биоусвояемостью и, как было отмечено ранее, характеризуется многочисленными побочными эффектами. Поэтому в настоящее время ВОЗ настоятельно рекомендует беременным и детям, пациентам с патологией желудочно-кишечного тракта, пожилым людям с анемией употреблять препараты на основе глюконата, фумарата железа либо других безопасных органических солей железа [24]. Препараты на основе сульфата железа частично (категории пациентов: беременные, дети, страдающие заболеваниями ЖКТ) запрещены во Франции, Швеции, Швейцарии, Финляндии. С 2009 г. в России также запрещены к регистрации для использования у беременных препараты с сульфатом железа, так как он вызывает врождённые аномалии плода и желудочно-кишечные расстройства у беременных и у женщин с патологией ЖКТ [24].

В-пятых, препараты железа перорального введения более предпочтительны по сравнению с медикаментами парентерального введения. Терапевтический эффект от препаратов железа, назначаемых физиологически, т. е. per os, наступает несколько позже, чем при назначении внутривенно или внутримышечно, но побочные эффекты при назначении внутрь возникают существенно реже.

В-шестых, дозировка препарата имеет, естественно, большое значение для эффективности и безопасности терапии. В нормах РФ* 2008 г. при физиологическом течении беременности и при отсутствии анемии всем беременным во второй половине беременности начиная с 18-20-й недели рекомендуется приём препаратов железа в дозе 15-18 мг/сут, при установленной ЖДА потребление железа может быть выше (30-180 мг/сут).

Заключение

Вследствие дешевизны и инерции сульфат железа повсеместно используется в составе препаратов для терапии ЖДА и витаминно-минеральных комплексах. Однако накопленные данные о нежелательных эффектах приёма препаратов на основе сульфата железа приводят к тому, что мировое медицинское сообщество отходит от назначения сульфата железа беременным, поэтому устаревшие препараты на его основе наполняют российский рынок.

В настоящее время наблюдается отход от применения устаревших форм неорганического железа, вызывающих многочисленные нежелательные эффекты, прежде всего, диспептические. В педиатрии и в акушерстве особенно отмечается активный переход к использованию более безопасных и эффективных препаратов на основе органического железа (протеин сукцинилат, лактат железа, глюконат железа и др.). Определённый прогресс наблюдается и в сопровождении терапии железодефицитной анемии синергидными железу микронутриентами: медью, марганцем, витамином С, пиридоксином и др.

Источник

Мальтофер : инструкция по применению

Инструкция

Капли для приема внутрь 50 мг/мл

Один миллилитр раствора содержит:

активное вещество: 50 мг железа в виде железа (III) гидроксид полимальтозата (178,6 мг); вспомогательные вещества: сахароза, натрия метил-n-гидроксибензоат (Е219), натрия пропил-n-гидроксибензоат (Е217), ароматизатор кремовый, натрия гидроксид, вода очищенная.

В 1 мл 20 капель, 1 капля содержит 2,5 мг железа.

Один миллилитр сиропа содержит:

активное вещество: 10 мг железа в виде железа (III) гидроксид полимальтозата (35,7 мг); вспомогательные вещества: сахароза, раствор сорбита 70 %, метил-n-гидроксибензоат (Е218), пропил-n-гидроксибензоат (Е216), этанол 96% (3,25 мг), ароматизатор кремовый, натрия гидроксид, вода очищенная.

Таблетки жевательные 100 мг

Одна таблетка содержит:

активное вещество: 100 мг железа в виде железа (III) гидроксид полимальтозата (357 мг); вспомогательные вещества: декстраты, макрогол 6000, тальк очищенный, натрия цикламат, ванилин, какао порошок, ароматизатор шоколадный и целлюлоза микрокристаллическая.

Фармакотерапевтическая группа

Антианемическое средство. Препарат железа.

Полимальтозный комплекс гидроксида железа (III) представляет собой окруженные нековалентно связанными молекулами полимальтозы многоядерные центры гидроксида железа (III) с общей средней молекулярной массой около 50 кДа. Многоядерные центры железа (III) гидроксида полимальтозата сходны по структуре с естественным белком-депо железа ферритином. Данный макромолекулярный комплекс стабилен и в физиологических

условиях не выделяет больших количеств железа. Благодаря своим большим размерам степень диффузии железа (III) гидроксид полимальтозата через мембрану слизистой примерно в 40 раз ниже степени диффузии гексааквакомплекса железа (II). Железа (III) гидроксид полимальтозат поступает из кишечника путем активного транспорта. Фармакодинамические эффекты

Абсорбированное железо связывается с трансферрином и используется для синтеза гемоглобина (НЬ) в костном мозге либо депонируется, главным образом в печени, где связывается с ферритином.

Всасывание железа (III) гидроксид полимальтозата происходит по контролируемому механизму. Повышение уровня железа сыворотки крови после приема комплекса не коррелирует с общей абсорбцией железа, оцениваемой по его включению в Нb. Исследования с использованием радиоактивно меченого железа (III) гидроксида полимальтозата показали наличие четкой корреляции между процентным соотношением поглощения железа эритроцитами (включения в Нb) и абсорбцией в пересчете на весь организм. Наиболее активное всасывание полимальтозного комплекса гидроксида железа (III) происходит в двенадцатиперстной и тощей кишке. Как и в случае других препаратов железа для приема внутрь, относительная степень всасывания железа из железа (III) гидроксид полимальтозата, оцениваемая по его включению в НЬ, снижалась при увеличении доз железа. Также наблюдалась корреляция между степенью дефицита железа (т.е., уровнем ферритина сыворотки) и количеством всосавшегося железа (т.е., чем больше дефицит железа, тем лучше всасывание). При применении препарата Мальтофер® степень абсорбции составляет около 10%. Показано, что у пациентов с анемией всасывание железа из полимальтозного комплекса гидроксида железа (III), в отличие от солей железа, в присутствии пищи увеличивается.

Распределение железа после всасывания железа (III) гидроксид полимальтозата было продемонстрировано в рамках исследования с использованием методики двойных изотопов

Железа (III) гидроксид полимальтозат после всасывания используется для синтеза гемоглобина (Нb) в костном мозге либо депонируется, главным образом в печени, где связывается с ферритином.

Невсосавшееся железо выводится с калом.

Фармакокинетика у особых групп населения

Почечная, печеночная и сердечная недостаточность.

Показания для применения

Лечение латентного (скрытого) дефицита железа и железодефицитной анемии (клинически выраженного дефицита железа). Дефицит железа и его степень выраженности должны быть установлены и подтверждены надлежащими лабораторными исследованиями.

Наличие в анамнезе гиперчувствительности к железа (III) гидроксид полимальтозату или любому из вспомогательных веществ; перегрузка железом (например, гемохроматоз или гемосидероз); нарушения утилизации железа (анемия, связанная с отравлением свинцом сидероахрестическая анемия, талассемия); анемия, не связанная с дефицитом железа (например, гемолитическая анемия или мегалобластная анемия, вызванная дефицитом витамина В12).

Способ применения и дозы

Суточная доза препарата зависит от степени дефицита железа (см. таблицу суточных доз). Лечение железо дефицитной анемии у взрослых и детей:

Продолжительность лечения: до нормализации уровня гемоглобина (НЬ), в среднем 3-5 месяцев. После этого прием препарата продолжают в течение нескольких недель в дозах для лечения латентного дефицита железа с целью создания резерва железа.

Лечение дефицита железа без анемии (латентный дефицит железа):

Лечение продолжается примерно 1-2 месяца.

Таблица суточных доз

Пациенты детского возраста

Для лечения детей 12 лет и младше рекомендуется использовать Мальтофер® сироп и капли.

Суточную дозу следует принимать всю сразу или разделить на несколько приемов. Жевательные таблетки также можно глотать целиком или разжевывать.

Препараты Мальтофер® следует принимать во время или сразу после еды. Мальтофер® сироп и капли можно смешивать с фруктовыми или овощными соками, либо с питательной смесью в бутылке. Возможно слабое окрашивание смеси, которое не снижает эффективности препарата и не изменяет его вкус.

Для обеспечения точности дозирования лекарственного средства Мальтофер® в форме капель для приема внутрь рекомендуется удерживать флакон в вертикальном положении. Капли должны начать капать сразу же после помещения флакона в данное положение. Если этого не произошло, аккуратно постучите по флакону для формирования капли. Не встряхивайте флакон.

Если вы забыли принять Мальтофер® (жевательные таблетки, сироп или капли для приема внутрь) вовремя, продолжайте обычный прием препарата. Не принимайте двойную дозу для восполнения отдельной пропущенной дозы.

Исследования на пациентах с почечной недостаточностью не проводились. Данные отсутствуют.

Исследования на пациентах с печеночной недостаточностью не проводились. Данные отсутствуют.

Безопасность и переносимость гидроксида железа (III) полимальтозата оценивалась в рамках многочисленных клинических испытаний и опубликованных отчетов.

Оценка частоты побочных реакций приведена на основании следующей классификации: часто (≥1/100,

Передозировка

При передозировке железа (III) гидроксид полимальтозата признаки отравления и перегрузки железом являются маловероятными, что обусловлено низкой токсичностью препарата и контролируемым усвоением железа. Сообщения о случайных отравлениях с летальным исходом отсутствуют.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Взаимодействие железа (III) гидроксид полимальтозата с тетрациклином и алюминия гидроксидом изучалось в рамках 3 клинических исследований на людях. Значительного снижения всасывания тетрациклина выявлено не было. Концентрация тетрациклина в плазме крови не падала ниже уровня, обеспечивающего необходимую эффективность. Гидроксид алюминия и тетрациклин не снижали всасывание железа (III) гидроксид полимальтозата. Поэтому железа (III) гидроксид полимальтозат можно принимать одновременно с тетрациклином или другими фенольными веществами, а также гидроксидом алюминия.

Исследования, проведенные на крысах, не выявили каких-либо взаимодействий с тетрациклином, гидроксидом алюминия, ацетилсалицилатами, сульфасалазином, карбонатом кальция, ацетатом кальция и фосфатом кальция в сочетании с витамином D3, бромазепамом, аспартатом магния, D-пеницилламином, метилдопа, парацетамолом и ауранофином.

Также не было обнаружено взаимодействия in-vitro с компонентами пищи, например, фитиновой кислотой, щавелевой кислотой, танином, альгинатом натрия, холином и его солями, витамином А, витамином D3, витамином Е, соевым маслом и соевой мукой. Эти результаты свидетельствуют о том, что железа (III) гидроксид полимальтозат можно принимать во время еды или сразу после еды.

Препарат не оказывает влияния на результаты анализа на присутствие скрытой крови (селективного теста на гемоглобин), поэтому нет необходимости в прекращении лечения для проведения анализа.

Следует избегать одновременного парентерального и перорального введения препаратов железа, поскольку при этом значительно снижается всасывание перорального железа.

Меры предосторожности

Лечение анемии всегда должно проходить под медицинским наблюдением.

В случае отсутствия эффекта (уровень гемоглобина не повысился примерно на 20-30 г/л через 3 недели) план лечения следует пересмотреть.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, которым неоднократно была перелита кровь, так как с эритроцитами поступает железо, которое может вызвать перенасыщение железом.

Инфекции или опухоли могут вызывать развитие анемии. Поскольку железо может быть использовано только при условии контроля основного заболевания, в данных ситуациях рекомендуется оценка соотношения польза/риск.

В период лечения препаратом Мальтофер® возможно не имеющее клинического значения окрашивание кала в темный цвет.

Капли для приема внутрь

Такие вспомогательные вещества как натрия метил-и-гидроксибензоат и натрия пропил-и- гидроксибензоат могут становиться причиной аллергических реакций (возможно, отсроченных).

Мальтофер® капли для приема внутрь содержат сахарозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, нарушением всасывания глюкозы-галактозы или сахарозы-изомальтозы нельзя принимать данный лекарственный препарат. Сахароза может оказывать негативное влияние на зубную эмаль.

Предполагается, что прием препарата Мальтофер® не будет оказывать влияния на схему введения инсулина у пациентов с сахарным диабетом. Один мл капель для приема внутрь (20 капель) содержит 0,05 г сахарозы, что эквивалентно 0,01 хлебной единицы.

Такие вспомогательные вещества как натрия метил-я-гидроксибензоат и натрия пропил-я- гидроксибензоат могут становиться причиной аллергических реакций (возможно, отсроченных).

Мальтофер® сироп содержит сахарозу и сорбитол. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, нарушением всасывания глюкозы-галактозы или сахарозы- изомальтозы нельзя принимать данный лекарственный препарат. Сахароза может оказывать негативное влияние на зубную эмаль.

Предполагается, что прием препарата Мальтофер® не будет оказывать влияния на схему введения инсулина у пациентов с сахарным диабетом. Один мл сиропа содержит 0,2 г сахарозы и 0,28 г сорбитола, что эквивалентно 0,04 хлебной единицы.

Данный лекарственный препарат содержит небольшое количество этанола (менее 100 мг в 30 мл).

Не ожидается, что прием препарата Мальтофер® будет оказывать влияния на схему введения инсулина у пациентов с сахарным диабетом. Одна жевательная таблетка содержит 0,03 хлебной единицы.

Применение во время беременности и грудного вскармливания

К настоящему времени сообщений о развитии серьезных побочных реакций при приеме препарата Мальтофер® в рекомендуемых терапевтических дозах для лечения анемии в период беременности получено не было. Исследования, проведенные на животных, не выявили наличия какого-либо риска для матери и плода. Данные клинических исследований о применении данного препарата в первый триместр беременности отсутствуют. В клинических исследованиях приема препарата Мальтофер® во второй и третий триместры беременности не было отмечено нежелательного влияния препарата на организм матери и/или новорожденных. Таким образом, наличие отрицательного действия Мальтофера® на здоровье плода представляется маловероятным.

Грудное молоко в норме содержит железо, связанное с лактоферрином. Неизвестно, какое количество железа (III) гидроксида полимальтозата проникает в грудное молоко. Маловероятно, что прием Мальтофера® кормящими женщинами может вызвать нежелательные эффекты у грудных детей.

В качестве меры предосторожности, женщинам детородного возраста и женщинам в период беременности или грудного вскармливания применение препарата Мальтофер® рекомендуется только после консультации с врачом с целью проведения оценки соотношения польза/риск.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Соответствующие исследования не проводились. Однако маловероятно, что Мальтофер® оказывает какое-либо действие на способность управлять транспортным средством или работу с механизмами.

Капли для приема внутрь

Флаконы темного стекла, по 30 мл, укупоренные полиэтиленовыми капельными дозаторами, закрытые навинчиваемыми пластмассовыми крышками с предохранительным кольцом контроля первого вскрытия. По одному флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.

Флаконы темного стекла, по 150 мл, закрытые навинчиваемыми крышками из полиэтилена высокого давления с контролем первого вскрытия и мерным колпачком, надетым на крышку. По одному флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.

По 10 таблеток в блистеры. По 3 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Беречь от детей.

Таблетки жевательные: 5 лет

Капли для приема внутрь, сироп: 3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Информация о производителе (заявителе)

Вифор (Интернэшнл) Инк. (произведено Вифор С.А., Швейцария)

Организация, принимающая претензии:

220020, Минск, пр-т Победителей, 84, офис 27, тел. (017) 240 41 20, факс (017) 240 41 30

Источник