макрогола цетостеариловый эфир что это

МАКРОГОЛ (MACROGOL) ОПИСАНИЕ

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активного вещества МАКРОГОЛ

Симптоматическое лечение запоров.

Подготовка к диагностическим исследованиям (эндоскопическое, рентгенологическое) и хирургическим вмешательствам на толстой кишке.

Режим дозирования

Применяют внутрь или через назогастральный зонд. Дозу, способ и схему применения определяют индивидуально, в зависимости от показаний, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

У детей применяют строго в рекомендуемых соответственно возрастной категории дозах и лекарственных формах.

Побочное действие

Противопоказания к применению

С осторожностью: при нарушении функции почек, сердечной недостаточности; у пациентов с нарушением глотательного рефлекса, рефлюкс-эзофагит; у пациентов с сопутствующей мочегонной терапией; у пациентов, склонных к развитию водно-электролитного дисбаланса, включая гипонатриемию и гипокалиемию; у пациентов с неврологическими нарушениями, у лежачих пациентов и/или у пациентов с нарушениями двигательных функций, у пациентов со склонностью к аспирации, и/или находящихся в полубессознательном состоянии; у пациентов пожилого возраста.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности и в период грудного вскармливания следует применять только после консультации с врачом, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью следует применять у пациентов с нарушениями функции почек.

Источник

фармацевтическая композиция для лечения дерматозов, поддающихся глюкокортикостероидной терапии, и способ ее получения

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция с противовоспалительным, антиэкссудативным и противозудным действием, включающая в качестве действующего вещества мометазона фуроат и в качестве вспомогательных веществ гидрофобную фазу, представляющую собой вазелин и воск белый, гидрофильную фазу, представляющую собой гексиленгликоль, фосфорную кислоту и воду, матирующую добавку, представляющую собой алюминия крахмала октенилсукцинат и титана диоксид, а также макрогола цетостеарат, отличающаяся тем, что дополнительно содержит глицерилмоностеарат и цетостеариловый спирт при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции:

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве глицерилмоностеарата она содержит глицерил моностеарат 40-55.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит вазелин и воск белый в следующем соотношении, г/100 г композиции:

4. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит гексиленгликоль, фосфорную кислоту и воду в следующем соотношении, г/100 г композиции:

Гексиленгликоль	6,0-18,0
Фосфорная кислота
(в расчете на 10%-ный раствор)	0,2-2,5
Вода	0,5-3,2

5. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит алюминия крахмала октенилсукцинат и титана диоксид в следующем соотношении, г/100 г композиции:

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что она выполнена в виде мягкой лекарственной формы.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что она выполнена в виде крема.

8. Способ получения фармацевтической композиции, охарактеризованной в п.1, по которому суспендируют указанную матирующую добавку в расплавленном вазелине, к суспензии добавляют глицерилмоностеарат, цетостеариловый спирт, макрогола цетостеарат и воск белый и в полученной смеси эмульгируют раствор мометазона фуроата в гидрофильной фазе.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции для лечения воспалительных явлений и зуда при дерматозах.

В последние годы существенно расширились возможности фармакотерапии хронических распространенных дерматозов, что связано не только с достижениями фундаментальных медико-биологических дисциплин, позволившими изучить важные аспекты патогенеза распространенных дерматозов, но и с внедрением в медицинскую практику новых лекарственных препаратов и, тем самым, созданием предпосылок для рациональной лекарственной общей и наружной терапии.

Значительное место в лечении хронических дерматозов принадлежит рационально подобранной наружной терапии. Наружная терапия совершенно оправданно рассматривается как чрезвычайно важная составная часть комплексного лечения дерматологических больных. В настоящее время возрос интерес к наружной терапии кортикостероидами, что связано с разработкой и внедрением в медицинскую практику местных средств, позволяющих направленно воздействовать на область локализации патологического процесса и свести до минимума осложнения, которые часто возникают при пероральном или парентеральном применении. В этом направлении ведется работа как по созданию новых эффективных кортикостероидов, так и по разработке новых составов наружной терапии, включающих известные кортикостероиды.

Из кортикостероидов последнего поколения значительный интерес представляет мометазона фуроат. Благодаря своим биохимическим и фармакологическим свойствам мометазона фуроат нашел широкое применение в лечебной практике, в том числе в педиатрии. По сравнению с другими сильными кортикостероидами при местном применении мометазона фуроат оказывает менее выраженные побочные эффекты, что позволяет его применять у детей в возрасте от 2 до 12 лет.

Тем не менее при применении препарата в педиатрической практике вполне вероятны побочные явления в виде жжения, зуда, фурункулеза, атрофии кожи. Мометазона фуроат плохо растворим в большинстве обычно применямых в фармацевтической промышленности растворителей, он является светочувствительным соединением и на его деструкцию очень сильно влияет рН среды, а продукты деструкции многократно усиливают побочное действие на кожу. Все это накладывает существенные проблемы в выборе вспомогательных ингредиентов и разработке технологии получения при создании лекарственного препарата на его основе.

В патенте США № 5446070 описана фармацевтическая композиция, включающая кортикостероид, в том числе мометазона фуроат, пропиленгликоль, глицерин и биоадгезив. В качестве последнего предлагается смола или производное целлюлозы, например оксиметилцеллюлоза. Однако такая композиция с мометазона фуроатом показывает невысокую терапевтическую эффективность.

В патенте США № 4808610 предложена фармацевтическая композиция, содержащая мометазона фуроат, гидрофобную фазу, гидрофильную фазу, матирующую добавку и целевую добавку. Гидрофильная фаза в известном составе содержит кислоту, предпочтительно фосфорную кислоту, и целевая добавка означает такие вещества, как эмульгатор, консервант, сурфактант и подобные вспомогательные вещества. В качестве целевой добавки композиция содержит предпочтительно эфир полиэтиленгликоля (Ceteareth-20) и стеариловый спирт и стеарат пропиленгликоля. В способе получения известного состава (по патенту США 4808610) готовят раствор фосфорной кислоты в воде с рН 2,5±0,2, прибавляют гексиленгликоль и в полученной гидрофильной фазе растворяют мометазона фуроат. Раствор активного ингредиента эмульгируют в расплаве эмульгаторов в гидрофобной фазе, после чего маленькими порциями вносят матирующую добавку. Готовый препарат проявляет высокую терапевтическую активность. Однако повышенная кислотность отрицательно действует на кожу и может усилить раздражающий побочный эффект, а снижение количества кислоты в известном составе приводит к нестабильности композиции и существенно снижает срок годности состава. Кроме того, известные композиции характеризуются недостаточно хорошей экструзией состава из туб, что создает неудобства при нанесении препарата на кожу больному.

Задача данного изобретения заключается в создании новой фармацевтической композиции для наружного применения на основе мометазона фуроата с оптимальным сочетанием вспомогательных веществ для мягкой лекарственной формы, а также разработке способа получения композиции для лечения дерматозов.

Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества мометазона фуроат и в качестве вспомогательных веществ гидрофобную фазу, гидрофильную фазу, матирующую добавку и макрогола цетостеарат, которая дополнительно содержит глицерилмоностеарат и цетостеариловый спирт при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции:

Заявляемое соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментально и является оптимальным.

В качестве гидрофобной фазы используют вазелин и воск белый. Предпочтительное соотношение вазелина и воска белого составляет, г/100 г композиции:

В качестве гидрофильной фазы применяют гексиленгликоль, разведенную фосфорную кислоту и воду.

Предпочтительное соотношение гексиленгликоля, разведенной фосфорной кислоты и воды составляет, г/100 г композиции:

Разведенная фосфорная кислота в рамках данного изобретения означает 10% раствор фосфорной кислоты в воде и может быть при необходимости приготовлена, например, разбавлением концентрированной ортофосфорной кислоты.

В качестве матирующей добавки композиция содержит алюминия крахмала октенилсукцинат и титана диоксид. Предпочтительное соотношение алюминия крахмала октенилсукцината и титана диоксида составляет, г/100 г композиции:

Предпочтительно в качестве глицерилмоностеарата применять глицерилмоностеарат 40-55.

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде мягкой лекарственной формы, предпочтительно в виде крема, и представляет собой сложную дисперсную систему, которая является одновременно эмульсией (вода/масло), раствором (по отношению к активному ингредиенту) и суспензией (по отношению к матирующей добавке).

Заявляемое качественное и количественное соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментально и является оптимальным.

Введением в состав глицерилмоностеарата и цетостеарилового спирта в сочетании с другими вспомогательными ингредиентами в заявленном соотношении достигается кремообразная консистенция лекарственной формы, стабильность эмульсии в процессе хранения и хорошая экструзия готовой лекарственной формы из упаковки (туб), что очень важно для удобства использования больным.

Предлагаемая композиция характеризуется также однородным распределением и минимальным размером частиц гидрофильной фазы эмульсии, отсутствием агломерации частиц матирующей добавки. Частицы гидрофильной фазы, в которой присутствует мометазона фуроат, практически не видны под микроскопом. В результате достигается максимально равномерное распределение активного ингредиента в лекарственной форме. Заявленный состав стабилен в процессе хранения. При выходе за заявленные интервалы по изобретению размеры частиц существенно увеличиваются, эмульсии становятся нестабильными и расслаиваются в процессе хранения.

рН Водного извлечения из композиции заявленного состава лежит в интервале 3,0-5,0, что позволяет снизить вероятность нежелательных побочных реакций при применении и одновременно препятствует деструкции активного ингредиента при производстве и в процессе хранения.

Результаты фармакологических исследований показали, что предлагаемая композиция по эффективности лечебного действия не уступает препарату сравнения (прототипу).

Выбор ингредиентов и их соотношение существенно влияет на способ получения лекарственного средства.

Согласно предлагаемому способу суспендируют матирующую добавку в части гидрофобной фазы, прибавляют глицерил моностеарат, цетостеариловый спирт, макрогола цетостеарат и остаток гидрофобной фазы, перемешивают до однородного состояния и в полученной смеси эмульгируют раствор мометазона фуроата в гидрофильной фазе.

В предпочтительном варианте способа матирующую добавку суспендируют в вазелине. Более предпочтительно суспендировать матирующую добавку в два приема, вначале вводится смесь диоксида титана с частью алюминия крахмала октенилсукцината, затем остаток алюминия крахмала октенилсукцината.

Применение заявленного способа получения противодерматозного средства позволяет более эффективно осуществлять гомогенизацию композиции (практически без разрушения коагуляционной структуры) и уменьшить воздействие деструкционных факторов на активный ингредиент в процессе производства

Типовой пример. Растворяют мометазона фуроат при нагревании в смеси гексиленгликоля, воды и разведенной фосфорной кислоты. В расплавленный вазелин при 70°С загружают алюминия крахмала октенилсукцинат и титана диоксид и гомогенизируют до однородного состояния. Добавляют глицерилмоностеарат 40-55 (марки Cutina GSM), цетостеариловый спирт, макрогола цетостеарат и белый воск при перемешивании и эмульгируют в полученной однородной смеси ранее приготовленный раствор мометазона фуроата. Охлаждают до комнатной температуры. Получают крем белого цвета, который расфасовывают в тубы.

Конкретные примеры осуществления изобретения представлены в таблице.

Полученная композиция на основе мометазона фуроата по примерам 1,2,3 отвечает нормативным требованиям на микробиологическую чистоту и однородность и имеет срок годности более 2 лет.

Источник

Пайлекс : инструкция по применению

Инструкция

Активные компоненты: в 1 г мази

Экстракт жидкий комбинированный 130,0 мг*

[мимозы стыдливой трава (Mimosa pudica) (11:1)50 мг

эклипты белой трава (Eclipta alba) (6,66:1)30 мг

прутняка китайского надземная часть (Vitex negundo) (10:1)30мг

календулы лекарственной цветки (Calendula officinalis) (5:1)20 мг]

натрия тетрабората10,0 мг

*- который обработан паром экстракта смеси (в соотношении 1:10 к воде) следующего растительного сырья: азадирахты индийской семена и листья (Melia azadirachta), айланта обыкновенного кора (Ailanthus excelsa), блюмеи смолоносной смола (Blumea balsamifera), эклипты белой трава (Eclipta alba), лука шалота листья (Allium ascalonicum), аира обыкновенного корневища (Acorns calamus), паслена черного трава (Solanum nigrum), мимозы стыдливой трава (Mimosa pudica).

Вспомогательные вещества: пропиленгликоль (Е 1520), цетостеариловый спирт, желтый вазелин, вазелиновое масло, макрогола цетостеариловый эфир (цетомакрогол 1000), натрия метилпарагидроксибензоат (Е 219), натрия пропилпарагидроксибензоат (Е 217), вода очищенная.

Мазь желтовато-серого цвета, однородной консистенции с темными вкраплениями, с запахом камфоры.

Фармакотерапевтическая группа

Прочие средства для лечения геморроя и анальных трещин для наружного применения.

ЧТО ТАКОЕ ПАЙЛЕКС И ДЛЯ ЧЕГО ЕГО ПРИМЕНЯЮТ

Многокомпонентное аюрведическое средство.

Пайлекс мазь обладает противовоспалительным и вяжущим действием.

Данные по фармакокинетике многокомпонентного аюрведического средства Пайлекс в лекарственной форме мази отсутствуют. Активность обусловлена сочетанным действием его компонентов. Поскольку активность препарата нельзя полностью отнести за счет какого-либо одного вещества, фармакокинетические исследования Пайлекс мазь неосуществимы.

ЧТО НАДО ЗНАТЬ ДО НАЧАЛА ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ПАЙЛЕКС

Показания к применению

В составе комплексного лечения геморроя I-II стадии и анальных трещин.

Противопоказания

Индивидуальная гиперчувствительность к компонентам препарата.

Беременность и кормление грудью.

Массивные кровотечения из геморроидальных узлов, острый тромбоз геморроидальных узлов.

Детский возраст до 18 лет.

КАК СЛЕДУЕТ ПРИМЕНЯТЬ МАЗЬ ПАЙЛЕКС

Местно, взрослым 2 раза в день (утром и вечером), а так же до и после каждого акта дефекации. Наносят с помощью аппликатора на слизистую оболочку прямой кишки и геморроидальные узлы, включая воспаленные, покрасневшие и уплотненные участки. Продолжительность лечения определяется индивидуально в зависимости от степени тяжести патологического процесса. Минимальная продолжительность курса лечения составляет 14-28 дней. При необходимости курс терапии может быть продлен после консультации с врачом.

Побочное действие

Возможны аллергические реакции.

После нанесения мази может возникнуть слабое жжение, пощипывание вокруг ануса продолжительностью 10-15 минут. Возможно развитие местных реакций: раздражение кожи и слизистой, контактный дерматит. В случае возникновения перечисленных или иных реакций следует обратиться к врачу.

Передозировка

Случаи передозировки препарата не описаны.

Меры предосторожности

Возможно кратковременное ощущение жжения в месте нанесения, проходящее самостоятельно через несколько минут.

Терапевтическое действие препарата Пайлекс развивается постепенно. Однако, если при применении средства вы не почувствуете улучшения, либо симптомы будут ухудшаться, обратитесь к врачу. Также следует обратиться к врачу при острых болях и кровотечении.

Пайлекс мазь содержит метилпарагидроксибензоат натрия и пропилпарагидроксибензоат натрия, которые могут вызвать аллергические реакции (возможно развитие отсроченных реакций).

Пайлекс мазь содержит цетостеариловый спирт, который может вызвать местные кожные реакции (например, контактный дерматит).

Пайлекс мазь содержит также пропиленгликоль, который может вызвать раздражение кожи.

Беременность и кормление грудью

Лекарственное средство Пайлекс мазь не применяется у беременных и в период кормления грудью, поскольку отсутствует клинический опыт и не исследован профиль безопасности.

Проконсультируйтесь с врачом перед приемом любого лекарственного средства, если вы беременны или кормите ребенка грудью.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Пайлекс мазь в детском возрасте не установлены, поэтому не рекомендовано назначать его детям и подросткам до 18 лет.

Применение у пожилых людей и больных с нарушенной функцией почек или печени

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Несовместимость с другими лекарственными средствами не выявлена, тем не менее, не рекомендуется одновременное использование других противогеморроидальных средств для местного применения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами или потенциально опасными механизмами

Препарат Пайлекс не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами, использованию механизмов и выполнения других работ, требующих внимания и хорошей координации.

Упаковка

По 30,0 г в тубы из ламинированной алюминиевой фольги. Каждая туба в комплекте с насадкой-аппликатором и листком-вкладышем упакована в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре от + 10 до + 30 °С в защищенном от влаги месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Срок годности указан на упаковке.

Не используйте препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается без рецепта врача.

ИНФОРМАЦИЯ О ПРОИЗВОДИТЕЛЕ

“Хималайя Драг Ко”, Макали, Бангалор 562 162, Индия.

Источник

антибактериальная фармацевтическая композиция клотримазола и способ ее изготовления

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой антибактериальную фармацевтическую композицию, содержащую клотримазол, пропиленгликоль, макрогол 400, макрогол 1500, макрогол 4000, полоксамер 338, цетостеариловый спирт, макрогола 20 цетостеариловый эфир, динатрия эдетат, воду очищенную, причем компоненты композиции содержатся в определенном соотношении в г/100 г. Изобретение обеспечивает повышение антибактериального и антифунгального действия. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 3 ил., 5 табл.

Формула изобретения

1. Антибактериальная фармацевтическая композиция клотримазола, содержащая активное вещество и комбинацию вспомогательных веществ, имеющая следующий состав в г/100 г:

2. Антибактериальная фармацевтическая композиция по п.1, где клотримазол содержится в количестве 1 г/100 г, пропиленгликоль содержится в количестве 29,45 г/100 г, макрогол 400 содержится в количестве 29,3 г/100 г, макрогол 1500 содержится в количестве 20 г/100 г, макрогол 4000 содержится в количестве 5 г/100 г, полоксамер 338 содержится в количестве 5 г/100 г, цетостеариловый спирт содержится в количестве 2,5 г/100 г, макрогола 20 цетостеариловый эфир содержится в количестве 2,5 г/100 г, динатрия эдетат содержится в количестве 0,75 г/100 г, вода очищенная содержится в количестве 4,5 г/100 г.

3. Способ получения антибактериальной фармацевтической композиции по п.1, влючающий приготовление раствора натрия эдетата, для чего смешивают воду очищенную и динатрия эдетат и нагревают до температуры 65-70°С, перемешивая до полного растворения динатрия эдетата, после чего раствор охлаждают при перемешивании до температуры 35-40°С, затем готовят основу крема, для чего в реактор-гомогенизатор загружают пропиленгликоль, макрогол 400, макрогол 1500, макрогол 4000, полоксамер 338, цетостеариловый спирт, макрогола 20 цетостеариловый эфир и нагревают компоненты до температуры 60-65°С при перемешивании до полного растворения компонентов, полученную основу охлаждают до температуры 50-55°С при перемешивании, после чего растворяют клотримазол в основе крема, перемешивая массу при температуре 50-55°С до полного растворения клотримазола, вводят ранее приготовленный раствор динатрия эдетата в основу крема, в реакторе-гомогенизаторе создают вакуум и перемешивают содержимое при температуре 38-40°С до получения однородной массы, которую затем охлаждают и дегазируют при перемешивании под вакуумом до температуры 25-27°С.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает антибактериальную фармацевтическую композицию, выполненную в виде крема для наружного применения, включающую клотримазол.

Самыми распространенными грибковыми инфекциями являются дерматофитии, вызываемые патогенными грибами родов: Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton, которые имеют выраженное сродство к кератину и роговым структурам, и кандидоз, вызываемый дрожжеподобными грибами рода Candida. Характерной особенностью грибковых инфекций является безусловная патогенность возбудителей. Как правило, поражение локализуется на гладкой коже, слизистых оболочках и ногтевых пластинах [Сергеев Ю.В., Материалы VIII Всероссийского съезда дерматовенерологов, Москва (2001), Степанова Ж.В., Дерма, № 2, 20-21 (2001)].

Противогрибковые препараты, или антимикотики, представляют собой достаточно обширный класс разнообразных химических соединений. Для лечения заболеваний, вызываемых патогенными грибами, в настоящее время используется ряд лекарственных средств, различных по происхождению (природные или синтетические), механизму действия, показаниям к применению (местные или системные инфекции) и способам назначения (наружно, перорально, парентерально).

Клотримазол применяется как в виде монопрепаратов, так и в виде комбинированных лекарственных средств. В виде монопрепаратов клотримазол присутствует на фармацевтическом рынке РФ в форме: кремов для наружного применения, мазей для наружного применения, порошков для наружного применения, растворов для наружного применения, спреев для наружного применения, таблеток вагинальных, суппозиториев вагинальных, гелей вагинальных. Клотримазол выпускается в комбинации с: беклометазоном (кремы для наружного применения), беклометазоном и гентамицином (кремы для наружного применения и мази для наружного применения), метронидазолом (гели вагинальные).

Из уровня техники известны следующие, зарегистрированные в РФ, лекарственные монопрепараты клотримазола в форме кремов для наружного применения:

— Кандизол (рег. номер П N015544/02 от 30.09.2009) производства Микро Лабе Лимитед, Индия;

— Кандид (рег. номер П N008874/02 от 12.09.2011) производства Гленмарк Фармасьютикалз Лтд., Индия;

— Клотримазол (рег. номер П N011890/01 от 22.07.2011) производства К.О. Хиперион С.А, Румыния;

— Амиклон (рег. номер Р N002339/01-2003 от 17.06.2008) производства ОАО «Нижфарм», Россия;

— Канизон (рег. номер П N011804/04 от 15.12.2008) производства Аджио Фармацевтикалз Лтд, Индия;

— Клотримазол (рег. номер П N011413/02 от 10.06.2010) производства ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А., Польша;

— Кандибене (рег. номер П N015523/03 от 03.03.2009) производства Ратиофарм ГмбХ, Германия.

Одним из наиболее эффективных и широко представленных на рынке РФ лекарственным препаратом является Клотримазол крем для наружного применения 1% (ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А., Польша). Данный препарат содержит 1% клотримазола и выпускается в алюминиевых тубах по 20 г.

Препарат Клотримазол крем для наружного применения 1% содержит следующие компоненты, % в 100 г:

Целью настоящего изобретения является расширение перечня лекарственных средств и разработка отечественного препарата фармацевтически эквивалентного (содержащего одно и то же количество одного и того же действующего вещества (одних и тех же действующих веществ) в одних и тех же лекарственных формах, которые соответствуют требованиям одних и тех же или сопоставимых стандартов) препарату Клотримазол крем для наружного применения 1% (ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А., Польша).

Задачей настоящего изобретения является разработка лекарственного препарата Клотримазол крем для наружного применения 1% (далее «разрабатываемый препарат»), который имел бы показатели качества и свойства (включая эффективность и безвредность), сопоставимые с таковыми препарата-аналога Клотримазол крем для наружного применения 1% (ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А., Польша). При этом можно будет прогнозировать, что разработанный препарат будет терапевтически эквивалентен референтному препарату.

В процессе разработки состава лекарственного препарата авторы настоящего изобретения пытались решить следующие технологические задачи:

1) подбор эффективного состава и количества комплексообразователя, который потенцирует противогрибковое действие клотримазола;

2) подбор состава основы, обеспечивающего оптимальную кремообразную консистенцию препарата;

3) подбор эффективного состава и количества антимикробных консервантов.

Исследования проводили методом диффузии в агар в модификации колодцев по отношению к штаммам плесневых (A. niger АТСС 16404) и дрожжевых (С. albicans АТСС 885-653) грибов.

В состав разрабатываемого препарата динатрия эдетат введен в оптимальной концентрации 0,75%.

При подборе состава основы наиболее важной задачей было изучение влияния вспомогательных веществ на реологические свойства кремов и сохранение их физической стабильности в процессе дозирования и во время хранения.

В разрабатываемом препарате в качестве загустителей (фактор консистенции) использовали полиэтиленоксид 1500 (макрогол 1500) в концентрации 20,0%, полиэтиленоксид 4000 (макрогол 4000) в концентрации 5,0%, а также полоксамер 338.

Как видно из данных, представленных на Фиг.1, кремы имеют неньютоновский тип течения, пластические и тиксотропные свойства. Эти свойства характеризуют образование коагуляционной структуры, оказывающей стабилизирующее действие на дисперсные системы.

Как видно из данных, представленных на Фиг.2, с увеличением концентрации полоксамера 338 от 1% до 10% структурная вязкость значительно возрастает. При концентрации полоксамера 338 10% имеет место резкое повышение тиксотропных свойств (Фиг.1). Такое изменение реопараметров приводит к ухудшению экструзии крема из туб, особенно при пониженных температурах.

Поскольку образцы кремов обладают тиксотропными свойствами, о чем свидетельствуют петли гистерезиса на реограммах (Фиг.1), представляло интерес, исследовать влияние приложенного напряжения сдвига на структурную вязкость.

Как видно из данных, представленных в таблице 2, при приложении к образцам кремов напряжения сдвига происходит уменьшение структурной вязкости, что свидетельствует о разрушении коагуляционной структуры. Перемешивание в течение 5 мин привело к уменьшению структурной вязкости образцов кремов, содержащих 1,0%, 2,5%, 5,0% и 10,0% примерно на 43%, 47%, 33% и 57% соответственно. После прекращения перемешивания структурная вязкость медленно возрастает, однако первоначального значения структурная вязкость не достигает. Это свидетельствует о необратимом разрушении коагуляционной структуры под воздействием напряжения сдвига.

Наиболее полно восстанавливается образец крема, содержащий 1% полоксамера 338 (до 90,65% первоначальной вязкости), образцы крема, содержащие 2,5% и 5,0% полоксамера 338 восстанавливаются на 75% и 83% от первоначальной вязкости соответственно. Менее всего восстанавливается образец, содержащий полоксамер 338 в концентрации 10%. Через 24 часа восстановления его структурная вязкость составляет всего лишь 50% от начальных значений.

На основании проведенных исследований была выбрана концентрация полоксамера 338 5,0%, при которой обеспечиваются надлежащие реопараметры крема, а также достаточно полное восстановление его структурной вязкости после разрушения в цилиндре реовискозиметра.

Таким образом, в составе разрабатываемого препарата в качестве факторов консистенции (загустителей) использовали макрогол 1500 в концентрации 20,00%, макрогол 4000 в концентрации 5,00% и полоксамер 338 в концентрации 5,00%.

В таблице 3 представлены данные о структурной вязкости и физической стабильности кремов, содержащих полоксамер 338 (5%), макрогола 4000 (5%) и макрогола 1500 (20%), при различном соотношении гидрофильных неводных растворителей (ГНР): пропиленгликоля и макрогола 400. Представлены данные, полученные после приготовления кремов, после разрушения структуры помощью перемешивания, а также данные, характеризующие восстановление структуры через 1, 2 и 24 часа.

На основании полученных результатов в состав препарата введены эмульгаторы макрогола 20 цетостеариловый эфир и цетостеариловый спирт в концентрации 2,5% каждый.

При подборе эффективного состава и количества антимикробных консервантов, авторами настоящего изобретения были проведены сравнительные исследования специфической антимикробной активности разрабатываемого препарата и препарата Клотримазол крем для наружного применения 1% (ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А., Польша). Специфическая антимикробная активность была изучена в опытах in vitro методом диффузии в агар.

В качестве тест-микроорганизмов были выбраны:

— грамположительные кокки: стафилококки, энтерококки;

Для определения антибактериального действия препаратов использовали агар Мюллера-Хинтона, для определения антифунгального действия использовали Сабуро-декстрозный агар. Плотную питательную среду расплавляли, охлаждали до температуры около 45°C и инокулировали суспензиями тест-микроорганизмов. Микробная нагрузка составляла около 1×10 7 КОЕ/мл расплавленной питательной среды. По 20 мл инокулированной микроорганизмами среды выливали в чашки Петри, и оставляли до затвердевания среды. В слое питательного агара готовили лунки с помощью стерильного пробойника диаметром 8 мм.

Исследуемый и референтный препараты при помощи шприца вносили по 0,1 мл в лунки, подготовленные в плотной питательной среде. После внесения препаратов чашки Петри выдерживали при комнатной температуре в течение одного часа, а затем помещали в термостат и инкубировали в течение 18-48 часов при температуре около 35°C. После окончания инкубации измеряли диаметр зоны отсутствия роста вокруг лунок с препаратом. Каждый образец испытывали в шести повторностях.

Результаты изучения антимикробной активности разрабатываемого препарата и референтного препарата Клотримазол крем для наружного применения 1% методом диффузии в агар (таблица 4) показали, что исследуемые препараты проявили выраженное антимикробное действие в отношении бактерий и грибов.

Вместе с тем, авторы настоящего изобретения неожиданным образом обнаружили, что разрабатываемый препарат по степени выраженности антибактериального и антифунгального действия значительно превосходит референтный препарат. По эффективности антимикробного консервирующего действия разработанный препарат превосходит требования критерия А Европейской Фармакопеи 7.0 (5.1.3) и ГФ РФ XII издания (статья 34).

Из дрожжеподобных грибов наибольшую чувствительность к исследуемым препаратам проявил тест-штамм Candida tropicalis ВКПГу-547/Y-1003, диаметры зон задержки роста для этого тест-микроорганизма составили 45,93±0,15 мм и 36,00±0,15 мм для исследуемого и референтного препарата соответственно. В отношении остальных представителей рода Candida действие препаратов было чуть менее выражено, диаметры зон задержки роста тест-штаммов Candida utilis ЛИА-01, Candida albicans АТСС 885-653, Candida parapsilosis ВКПГу-488/10 и Candida pseudotropicalis ВКПГу-601/33 для исследуемого препарата составили 41,20±0,21 мм, 39,45±0,58 мм, 39,22±0,34 мм и 32,62±0,78 мм соответственно, для препарата сравнения диаметры зон задержки роста вышеперечисленных тест-штаммов составили 31,55±1,63 мм, 27,43±0,20 мм, 34,95±0,46 мм и 23,57±1,06 мм соответственно.

В отношении криптококка активность исследуемых препаратов также была высокой, диаметры зон задержки роста тест-микроорганизма Cryptococcus neoformans ВКПГу-881/BKMY-753 составили 40,87±0,17 мм и 23,22±0,13 мм для исследуемого и референтного препаратов соответственно.

Из всех тест-штаммов бактерий, использованных в экспериментальных исследованиях, наиболее чувствительным к действию исследуемых препаратов был коагулазонегативный сапрофитный стафилококк, диаметры зон задержки роста тест-микроорганизма S. saprophyticus АТСС 15305 составили 26,92±0,18 мм и 11,25±0,14 мм для исследуемого и референтного препаратов соответственно.

Препараты проявили активность в отношении эталонного и клинического штаммов золотистого стафилококка, диаметры зон задержки роста эталонного штамма S. aureus АТСС 6538 P и клинического штаммов S. aureus 1925 составили соответственно 24,13±0,07 мм и 22,88±0,19 мм для исследуемого препарата и 13,17±0,10 мм и 11,97±0,17 мм соответственно для референтного препарата.

На том же уровне была активность препаратов в отношении энтерококка, диаметры зон задержки роста E. faecalis № 4163 составили 21,27±0,13 мм и 11,15±0,12 мм для исследуемого и референтного препаратов соответственно.

Таким образом, в результате проведенных исследований в опытах in vitro методом диффузии в агар установлено, что разрабатываемый препарат обладает выраженным антимикробным действием в отношении дрожжеподобных и плесневых грибов и грамположительных кокков. По спектру антимикробного действия сравниваемые препараты эквивалентны. По степени выраженности антимикробного эффекта разрабатываемый препарат превосходит референтный препарат. В отношении всех тест-микроорганизмов, использованных в экспериментальных исследованиях, активность разрабатываемого препарата достоверно выше, чем активность референтного препарата, разница в диаметрах зон задержки роста большинства тест-штаммов бактерий и всех тест-штаммов дрожжеподобных и плесневых грибов превышает 5 мм, что позволяет делать вывод о наличии существенных отличий в степени проявления антимикробного действия.

Указанная антибактериальная фармацевтическая композиция, выполненная в виде крема для наружного применения, наиболее предпочтительно, но необязательно содержит следующие компоненты в масс. (г/100г):

Конкретный вариант рецептуры заявленного состава представлен в таблице 5.

Также авторами изобретения разработан способ (технология) изготовления указанной антибактериальной фармацевтической композиции. Технология изготовления препарата разработана с учетом свойств компонентов, входящих в его состав, и свойств крема как дисперсной системы.

Способ производства указанного состава предпочтительно, но необязательно, осуществляют следующим образом:

— Готовят раствор натрия эдетата. В емкость загружают воду очищенную и динатрия эдетат. Смесь нагревают до температуры 65-70°C, перемешивая до полного растворения динатрия эдетата. Полученный раствор охлаждают при перемешивании до температуры 35-40°C.

— Готовят основу крема. В реактор-гомогенизатор загружают предварительно отвешенные пропиленгликоль, макрогол 400, макрогол 1500, макрогол 4000, полоксамер 338, цетостеариловый спирт, макрогола 20 цетостеариловый эфир. Нагревают компоненты основы крема до температуры 60-65°C при перемешивании скребково-лопастной мешалкой до полного растворения/расплавления компонентов основы крема. Полученную основу охлаждают до температуры 50-55°C при перемешивании.

— Растворяют клотримазол в основе крема. В реактор-гомогенизатор с основой крема загружают предварительно отвешенный клотримазол и перемешивают массу при температуре 50-55°C до полного растворения клотримазола.

— Вводят раствор динатрия эдетата в основу крема. В реактор-гомогенизатор с раствором клотримазола в основе крема количественно переносят раствор динатрия эдетата с начальной стадии процесса. В реакторе-гомогенизаторе создают вакуум и перемешивают содержимое при температуре 38-40°C до получения однородной массы.

— Охлаждают и дегазируют готовый крем. Полученный крем охлаждают при перемешивании под вакуумом до температуры 25-27°C, затем дозируют в тубы.

Источник