лимфоцитарные инфильтраты это что

Лимфоцитарные инфильтраты это что

Лимфоцитарная инфильтрация Исснера—Канофа впервые описано в 1953 г. М. Jessner и N. Kanof. Большинство исследователей полагают, что заболевание следует относить к доброкачественным лимфопролиферативным процессам, хотя некоторые авторы находят клиническое сходство его с хроническим фотодерматозом, дискоидной разновидностью красной волчанки. В настоящее время заболевание сохраняет нозологическую самостоятельность в группе доброкачественных лимфоплазий кожи.

Этиологические факторы инфильтрации Исснера-Канофа сходны с теми, которые указывают при развитии лимфоцитомы: повышенная инсоляция, инфекции (вызванные Borrelia burgdorferi), лекарственные препараты, косметические средства.

Лимфоцитарная инфильтрация Иесснера—Канофа встречается преимущественно у мужчин в возрасте от 20 до 60 лет. Наиболее типичная локализация — лицо (лоб, скулы, щеки), ушные раковины, шея, затылочная область головы, хотя очаги могут появляться на туловище и конечностях. Процесс обычно начинается с эритематозно-папулезных высыпаний, которые, увеличиваясь за счет периферического роста, постепенно сливаются, уплотняются и образуют бляшки с четкими контурами, кольцевидной или дугообразной конфигурации, с гладкой или слегка шелушащейся поверхностью, синюшно-розового или коричневато-розового цвета. Вследствие эксцентрического роста бляшки могут достигать довольно крупных размеров. В центральной части их могут появляться западения, что придает очагам кольцевидный характер. Заболевание обычно имеет длительный, затяжной характер, может не регрессировать в течение нескольких месяцев. Бывает спонтанное разрешение процесса с последующими рецидивами на тех же или других местах.

Дифференциальный диагноз инфильтрации Исснера-Канофа следует проводить в первую очередь с дискоидной разновидностью красной волчанки, особенно начальными ее проявлениями, лимфоцитомой, саркоидозом. медикаментозными токсидермиями, ЗЛК. Правильный диагноз может быть установлен на основании результатов гистологических и иммунофенотипических методов исследования.

Гистологически в очагах поражения при лимфоцитарной инфильтрации Исснера—Канофа эпидермис большей частью без особых изменений, в субпапиллярном и сетчатом слоях дермы отмечаются большие, часто четко отграниченные инфильтраты, состоящие из гистиоцитов, плазмоцитов и малыхлимфоцитов, имеющие тенденцию располагаться вокруг придатков кожи и сосудов. Образование фолликулов и зародышевых центров не отмечается. В верхних отделахдермы наблюдаются изменения тинкториальных свойств коллагена в виде базофилии, истончения пучков коллагеновых волокон, пролиферации фибробластов и других мезенхимальных элементов.

В последние годы с помощью иммуногистохимических исследований показано, что инфильтрат при инфильтрации Исснера-Канофа состоит преимущественно из Т-лимфоцитов. Однако, в отличие от ТЗЛК, клеточный инфильтрат при лимфоцитарной инфильтрации не полосовид-ный, в дерме отсутствуют утолщенные пучки коллагеновых волокон, не наблюдаются атипичные Т-клетки с церебриформными ядрами и властные формы, отсутствуют эпидермотропизм и микроабсцессы Потрие, нет утраты лимфоцитами пан-Т-клеточных маркеров (CD2, CD3, CD5, CD7). Большая часть лимфоцитов, составляющих основу пролиферата, экспрессирует на своей поверхности маркеры CD4 и CD43. Таким образом, целесообразно данное заболевание относить к группе Т-псевдолимфом кожи.

Затяжное, волнообразное течение инфильтрации Исснера-Канофа, склонность к спонтанному разрешению также подтверждают доброкачественный характер заболевания.

Источник

Диагностика и лечение первичных Т-клеточных лимфом кожи

Первичные Т-клеточные кожные лимфомы представляют собой гетерогенную группу лимфопролиферативных заболеваний, характеризующуюся клональной пролиферацией Т-лимфоцитов в коже. Они составляют 75–80 % всех кожных лимфом. Разграничение первичных лимфом кожи и

Первичные Т-клеточные кожные лимфомы представляют собой гетерогенную группу лимфопролиферативных заболеваний, характеризующуюся клональной пролиферацией Т-лимфоцитов в коже. Они составляют 75–80 % всех кожных лимфом. Разграничение первичных лимфом кожи и вторичных ее поражений при других лимфомах требует тщательного анализа клинической картины, патологических, иммунологических и молекулярно-генетических данных. Первичные лимфомы кожи отличаются от нодальных лимфом характером течения, прогнозом и подходами терапии. Это обстоятельство вызвало необходимость создания подробной классификации, отражающей весь спектр первичных кожных лимфом. В 2005 г. на основе классификации ВОЗ для опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей [1] и классификации лимфом кожи Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC) [2] создана ВОЗ/EORTC-классификация кожных лимфом, наиболее полно охватывающая весь спектр этих заболеваний [3].

Т- и NK-клеточные лимфомы кожи

— синдром гранулематозной вялой кожи.

— первичная анапластическая крупноклеточная лимфома кожи;

Самыми распространенными подтипами являются: ГМ, синдром Сезари, первичная анапластическая крупноклеточная лимфома кожи и лимфоматоидный папулез. Они составляют приблизительно 95 % всех Т-клеточных кожных лимфом.

ГМ — первичная эпидермотропная Т-клеточная лимфома кожи, отличительной чертой которой является пролиферация Т-лимфоцитов малых и средних размеров с церебриформными ядрами. Термин «грибовидный микоз» в настоящее время принято использовать только для классического варианта микоза Алибера–Базена, характеризующегося поэтапной эволюцией пятен, бляшек и узлов, или для вариантов со схожим клиническим течением.

Это наиболее часто встречающаяся Т-клеточная опухоль кожи, составляющая 1 % всех неходжкинских лимфом и 50% Т-клеточных кожных лимфом. Средний возраст заболевших — 57 лет, соотношение мужчин и женщин — 2 : 1 [4]. ГМ, особенно на ранних стадиях, может протекать «под маской» различных доброкачественных кожных процессов, таких как хроническая экзема, аллергический контактный дерматит или псориаз. Для начальных кожных проявлений характерна локализация на ягодицах и других защищенных от солнца областях. Заболевание обычно течет благоприятно, медленно прогрессируя в течение нескольких лет или даже десятилетий. Кожные морфологические элементы постепенно эволюционируют от пятен или бляшек до опухолевых узлов с признаками изъязвления. На поздних стадиях заболевания в патологический процесс могут вовлекаться лимфатические узлы и внутренние органы.

Гистологическая картина на ранних стадиях ГМ неспецифична и может быть схожа с таковой при доброкачественном воспалительном дерматозе: отмечаются периваскулярные инфильтраты в сочетании с псориазоформной гиперплазией эпидермиса [5]. Для бляшечной стадии характерен плотный полосовидный инфильтрат в верхней части дермы, содержащий высокий процент церебриформных лимфоцитов с выраженным эпидермотропизмом. Внутриэпидермальные скопления атипичных лимфоцитов (микроабсцессы Потрие) являются характерной чертой этой стадии, но встречаются лишь в 10 % случаев [6]. С прогрессированием в опухолевую стадию эпидермотропизм исчезает, а инфильтрат, состоящий из церебриформных лимфоцитов малых, средних и крупных размеров, становится диффузным и может проникать в подкожную жировую клетчатку.

Прогноз при ГМ напрямую зависит от стадии заболевания, характера и распространенности кожного процесса, а также наличия внекожных поражений.

Таблица 1. TNMB классификация грибовидного микоза

В 1978 г. Национальным институтом рака США была предложена TNMB (tumor, node, metastasis, blood) — классификация кожных Т-клеточных лимфом, которая применима для определения стадий ГМ (табл. 1, 2) [8]. Данные о пятилетней выживаемости при грибовидном микозе/синдроме Сезари (ГМ/СС) в зависимости от стадии заболевания следующие: IA — 96 %, IB / IIA — 73 %, IIB / III — 44 %, IV — 27 %.

Кроме классической формы ГМ, имеется несколько вариантов этого заболевания с необычными клиническими и/или гистологическими характеристиками. Из них в классификации ВОЗ/EORTC выделены три клинико-патологических варианта: фолликулотропный ГМ, педжетоидный ретикулез и синдром гранулематозной «вялой» кожи [3].

Таблица 2. Стадии грибовидного микоза по классификации TNMB (США, 1978)

Фолликулотропный ГМ характеризуется наличием фолликулотропного и часто неэпидермотропного инфильтрата. Клинически заболевание может проявляться фолликулярными папулами, бляшками и иногда опухолями, локализующимися чаще всего на голове и шее и сопровождающимися алопецией. Гистологически выявляется плотный периаднексальный (перифолликулярный) инфильтрат, состоящий из малых и средних лимфоидных клеток с церебриформными ядрами. Эпидермотропизм может отсутствовать. Волосяные фолликулы часто кистозно расширены, возможна муцинозная дегенерация фолликулярного эпителия.

Педжетоидный ретикулез (моноочаговая форма Ворингера–Колоппа) является благоприятно протекающей формой ГМ и характеризуется наличием одного очага в виде псориазоформной бляшки, локализующейся на нижних конечностях. Гистологическая картина характеризуется акантотическим эпидермисом, содержащим «спонгиоформный» инфильтрат из средних и крупных лимфоидных клеток с вакуолизированной цитоплазмой, расположенных поодиночке или скоплениями.

К одним из самых редко встречающихся вариантов ГМ относится синдром гранулематозной «вялой» кожи, характеризующийся клональной пролиферацией Т-лимфоцитов и дегенерацией эластических волокон в дерме. Заболевание клинически проявляется развитием в крупных складках своеобразных изменений кожи в виде появления складчатых, инфильтрированных и лишенных эластичности образований. Гистологическая картина характеризуется наличием плотного диффузного инфильтрата, состоящего из малых и средних лимфоидных клеток без выраженной атипии ядер, и отсутствием эластических волокон в сосочковой и сетчатой частях дермы. Специфическим гистологическим признаком данного заболевания считается наличие в инфильтрате многоядерных гигантских клеток, имеющих от 20 до 30 концентрически расположенных ядер. В их цитоплазме могут находиться лимфоциты, а также остатки эластических волокон.

Синдром Сезари характеризуется триадой признаков: эритродермия, лимфаденопатия и наличие опухолевых Т-лимфоцитов (клеток Сезари) в коже и периферической крови [9].

Гистологические изменения при синдроме Сезари сходны с таковыми при ГМ, однако эпидермотропизм может быть менее выражен.

Терапия ГМ/СС также зависит от стадии заболевания. На ранних стадиях, при локальных изменениях кожи, эффективна РUVA-терапия, которая позволяет получить полную ремиссию в подавляющем большинстве случаев [11–13]. При I и II стадиях PUVA-терапия может быть использована в комбинации с интерфероном α [14–16]. Применение агрессивных методов лечения (химио- и лучевая терапия) на ранних стадиях не меняет прогноз и, следовательно, неоправдано [17]. При распространенном поражении локальная лучевая терапия, тотальное облучение кожи (ТОК), экстракорпоральный фотоферез позволяют контролировать течение болезни, но имеют ограниченную доступность [18–21]. Когда заболевание становится резистентным к указанным методам лечения, используется комбинированная химиотерапия, однако вне зависимости от ее варианта продолжительность эффекта обычно не превышает 1 года [22–26]. В последнее время в лечении ГМ/СС все большее распространение получает применение биологических препаратов, механизм действия которых основан на специфическом связывании с различными антигенами на мембране опухолевых клеток. К ним относятся интегрированный протеин — Ontak и анти-CD52-моноклональное антитело — алемтузумаб (Кэмпас). Ontak является конъюгатом токсина дифтерии с интерлейкином-2, который после связывания с рецептором к интерлейкину-2 (СD25) подвергается эндоцитозу с последующим высвобождением внутри клетки дифтерийного токсина. Результатом этого процесса является нарушение синтеза белка и в конечном итоге апоптоз Т-лимфоцитов [27]. Кэмпас представляет собой гуманизированное IgG1-моноклональное антитело, специфически связывающееся с CD52-антигеном. Эффекторный механизм Кэмпаса изучен не до конца, он, вероятно, основан на антителозависимой клеточной цитотоксичности [28, 29], комплемент-обусловленном клеточном лизисе [30, 31] и апоптозе [32]. Опухолевые Т-лимфоциты экспрессируют на своей поверхности большое количество молекул CD52 (около 500 000 молекул на лимфоцит), и интенсивность экспрессии CD52 напрямую коррелирует с клиническим эффектом [33, 34]. Основанием для использования Кэмпаса при ГМ является его успешное применение при других Т-клеточных опухолях, например, при Т-клеточном пролимфоцитарном лейкозе [35]. По данным одного из наиболее крупных исследований по использованию Кэмпаса в терапии ГМ/СС, в которое было включено 22 больных со II–IV стадиями заболевания, ранее получавших другие виды лечения, общий ответ на терапию составил 55 %, полная ремиссия достигнута в 32 % случаев. Если предшествующее лечение включало в себя не более двух режимов терапии, общий ответ составлял 80 %. Медиана выживаемости без прогрессии для 12 больных, ответивших на лечение, составила 12 мес [36]. Клиническая картина до и после терапии ГМ препаратом Кэмпас представлена на рис. 1–4.

Рис. 1. Разрушение зоны эпидермально-дермального стыка. Распространение инфильтрата в эпидермис с образованием абсцессов Потрие. Рис. 2. Единичные лимфоидные клетки среди эпителиоцитов базального слоя эпидермиса (после терапии алемтузумабом)

Первичная анапластическая лимфома кожи чаще развивается у лиц мужского пола, в основном в возрасте старше 60 лет. Клинически определяются обычно один или несколько узлов (в том числе подкожных), имеющих тенденцию к изъязвлению. Наиболее частая локализация высыпаний — верхние и нижние конечности. Гистологическая картина представлена диффузными инфильтратами в дерме и подкожно-жировой клетчатке, состоящими из клеток с анапластической или иммунобластной морфологией. Эпидермотропизм не характерен. Опухолевые клетки экспрессируют CD30, а также один или несколько пан-Т-клеточных антигенов (CD2, CD3, CD4, CD5). Экспрессия антигена эпителиальных мембран (EMA) и ALK-протеина обнаруживается крайне редко, что отличает первичную кожную анапластическую лимфому от нодальной анапластической лимфомы с поражением кожи [37].

Первичная анапластическая лимфома кожи имеет, как правило, доброкачественное течение. Пятилетняя выживаемость составляет около 90 %. Лучевая терапия или хирургическое удаление применяются в случае единичных очагов. У больных с множественными высыпаниями проводится лечение малыми дозами метотрексата (5–20 мг в неделю) или лучевая терапия. Только быстропрогрессирующее течение заболевания с внекожным распространением требует назначения полихимиотерапии.

Рис. 3. Множественные пятна, бляшки и опухолевые образования с элементами изъязвления на коже (до начала лечения). Рис. 4. Вид после терапии алемтузумабом

Тип А характеризуется кожным инфильтратом состоящим из крупных атипичных клеток, напоминающих клетки Рида–Штернберга.

Тип В гистологически напоминает картину ГМ. Анапластические клетки встречаются в малом количестве или отсутствуют.

Тип С характеризуется мономорфным инфильтратом или наличием крупных кластеров CD30 + Т-лимфоцитов. Наиболее эффективным методом лечения является назначение малых доз метотрексата, особенно в случае распространенных высыпаний и частых обострений [3].

Таким образом, диагностика и лечение первичных Т-клеточных кожных лимфом требуют учета многих факторов и использования широкого спектра современных методов обследования (гистологических, иммунологических, молекулярно-генетических), позволяющих правильно определить прогноз и оптимизировать терапию.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

В. А. Доронин
ЦКБ № 2 им. Н. А. Семашко, Москва

Источник

Лимфоцитарная инфильтрация Джесснера-Канофа

Лимфоцитарная инфильтрация Джесснера-Канофа – редкий хронический дерматоз, характеризующийся доброкачественной инфильтрацией кожи лимфоцитами. Заболевание имеет волнообразное течение, склонно к саморазрешению. Клинически проявляется высыпанием на неизменённой коже плоских гладких синюшно-розовых бляшек или папул, которые сливаются в очаги величиной с ладонь ребенка или взрослого. Первичные элементы имеют чёткие границы, шелушатся. Бляшки обычно единичные, располагаются на лице, шее, туловище, конечностях. Диагностируется клинически с гистологическим подтверждением, иногда проводят молекулярно-биологические исследования. Лечение – НПВС, гормональная терапия, препараты местного действия.

Общие сведения

Лимфоцитарная инфильтрация Джесснера-Канофа – доброкачественная псевдолимфома кожи с хроническим волнообразным рецидивирующим течением. Встречается редко. Чаще возникает у мужчин старше 20 лет. Сезонных, расовых различий не имеет, не эндемична. Иногда наблюдается улучшение в летний период. Впервые данная патология была описана в 1953 году, когда М. Джесснер и Н. Каноф рассмотрели ее как самостоятельное заболевание со сквозной инфильтрацией лимфоцитами всех слоёв дермы. Название «псевдолимфома» в 1965 году ввел К. Мач, объединивший инфильтрацию Джесснера-Канофа в одну группу с другими разновидностями лимфоцитарной инфильтрации.

В 1975 году О. Браун отдифференцировал тип заболевания, отнеся инфильтрацию лимфоцитами к В-клеточным псевдолимфомам, однако позже специалисты стали рассматривать патологию как Т-псевдолимфому. Именно Т-лимфоциты обеспечивают доброкачественное течение патологии и возможность спонтанной инволюции первичных элементов. Дальнейшие исследования показали, что в возникновении и течении лимфоцитарной инфильтрации Джесснера существенную роль играет иммунная система организма. Возможно, это связано с тем, что клетки иммунной системы располагаются в пищеварительном тракте, а он поражается в 70% случаев заболевания. Изучение лимфоцитарной инфильтрации Джесснера-Канофа продолжается и в настоящее время. Понимание причин возникновения и развития Т-лимфоидных процессов имеет большое значение в разработке патогенетического лечения псевдолимфом.

Причины лимфоцитарной инфильтрации

Наиболее вероятными причинами лимфоцитарной инфильтрации Джесснера-Канофа принято считать гиперинсоляцию, укусы клещей, инфекции, патологию желудочно-кишечного тракта, использование дерматогенной косметики и нерациональный приём лекарственных препаратов, провоцирующих системные иммунные нарушения, визуально представленные инфильтративными изменениями в коже. Механизм лимфоцитарной инфильтрации Джесснера-Канофа заключается в следующем: интактный эпидермис даёт Т-лимфоцитам возможность инфильтрировать глубокие слои дермы, располагаясь в сосочковых выростах и вокруг сосудистых сплетений по всей толще кожи. Триггеры заболевания запускают воспаление, на которое реагируют непосредственно клетки кожи и клетки иммунной системы. В процесс купирования воспаления включаются Т-лимфоциты, обеспечивающие доброкачественный ответ иммунной системы в виде пролиферации эпителиальных клеток дермы.

Одновременно в коже развивается банальное воспаление, проходящее три стадии: альтерации, экссудации и пролиферации с участием гистиоцитов – клеток ретикулярной ткани. Гистиоциты группируются и образуют островки, напоминающие лимфоидные фолликулы. На конечном этапе купирования воспаления два параллельных процесса пролиферации дополняют и усиливают друг друга. Так возникает очаг лимфоцитарной инфильтрации. Поскольку лимфоциты гетерогенны, оценка их гистохимических свойств с помощью иммунологических маркеров и моноклональных антител легла в основу иммунофенотипирования. Этот анализ имеет большое диагностическое значение в современной дерматологии.

Симптомы лимфоцитарной инфильтрации

Первичным элементом кожной сыпи при лимфоцитарной инфильтрации Джесснера-Канофа является крупная плоская розово-синюшная бляшка или папула с чёткими границами и гладкой поверхностью, имеющая тенденцию к периферическому росту. Сливаясь между собой, первичные элементы образуют кольцевидные или дугообразные «острова» с участками шелушения. Разрешение высыпавших элементов начинается с центра, поэтому сливные очаги могут иметь западание в центральной части. Типичной локализацией принято считать лицо, шею, околоушное пространство, затылок, лоб, щёки и скулы. Редко высыпания появляются на коже туловища и конечностях. Обычно первичный элемент одиночный, реже наблюдается тенденция к распространению процесса.

Лимфоцитарная инфильтрация Джесснера-Канофа характеризуется волнообразным рецидивирующим течением. Резистентна к проводимой терапии, способна спонтанно саморазрешаться. Рецидивы обычно возникают в местах прежней локализации, но могут захватывать и новые участки кожного покрова. Несмотря на длительное хроническое течение, внутренние органы в процесс не вовлекаются.

Диагностика лимфоцитарной инфильтрации

Заболевание диагностируется дерматологом на основании анамнеза, клиники, гистологии и люминесцентного микроскопирования (типичное свечение на границе дермоэпидермального соединения не определяется) с обязательной консультацией иммунолога и онколога. Гистологически при лимфоцитарной инфильтрации Джесснера-Канофа выявляется неизменённый поверхностный слой кожи. В толще дермальных слоёв обнаруживается группирование лимфоцитов и клеток соединительной ткани вокруг сосудов.

В сложных случаях проводят иммунотипирование опухоли, гистохимическое и молекулярное тестирование. К. Фан с соавторами рекомендуют основывать диагностику на результатах ДНК-цитофлюориметрии с анализом количества нормальных клеток (при лимфоцитарной инфильтрации Джесснера-Канофа более 97%). Дифференциальную диагностику проводят с саркоидозом, системной красной волчанкой, центробежной эритемой Биетта, кольцевидной гранулёмой, группой лимфоцитарных опухолей, токсикодермией и сифилисом.

Лечение лимфоцитарной инфильтрации

Лечение направлено на купирование острой фазы лимфоцитарной инфильтрации Джесснера-Канофа и увеличение продолжительности светлых промежутков. Терапия патологии неспецифическая. Отмечается хороший терапевтический эффект при назначении антималярийных препаратов (хлорохин, гидроксихлорохин) и нестероидных противовоспалительных средств (диклофенак, индометацин) после предварительного лечения сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта. Если состояние пищеварительной системы позволяет, применяют энтеросорбенты. Местно показаны гормональные кортикостероидные мази и кремы, а также инъекционные блокады очагов высыпаний триамцинолоном и бетаметазоном. При резистентности к проводимой терапии подключают плазмаферез (до 10 сеансов).

Источник

TILs (опухоль-инфильтрирующие лимфоциты) – важный предиктивный и прогностический фактор для HER2-позитивного и трижды негативного РМЖ

На декабрьской ежегодной конференции по раку молочной железы SABCS 2016 в Сан-Антонио (Техас, США) подчеркнуто, что уровень TILs (опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов) – это важный предиктивный и прогностический фактор для HER2-позитивного и трижды негативного рака молочной железы (РМЖ):

1. Luen S. et al. (Abstract S1-08): уровень стромальных TILs коррелирует с увеличением общей выживаемости больных диссеминированным HER2-положительным (HER2+) РМЖ [1, 4].

Уровень TILs коррелирует с увеличением общей выживаемости у больных диссеминированным HER2+ РМЖ [1, 4].

Клиническое исследование WO20698/CLEOPATRA «Рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое клиническое испытание III фазы по оценке эффективности и безопасности применения комбинации пертузумаба с трастузумабом и с доцетакселом по сравнению с комбинацией трастузумаба и доцетаксела у ранее не леченных пациентов с метастатическим HER2+ РМЖ» [3]

Дизайн исследования WO20698/CLEOPATRA:

Критерии включения в исследование WO20698/CLEOPATRA:

Критерии исключения WO20698/CLEOPATRA:

Результаты исследования WO20698/CLEOPATRA:

Уровень стромальных TILs ≥ 60% достоверный предиктор pCR при всех подтипах РМЖ, но коррелирует с повышением безрецидивной выживаемости только у больных HER2+ и трижды негативным РМЖ [2]

В метаанализе (Carsten Denkert et al., 2016), включающем данные 6 неоадъювантных испытаний German Breast Group (GeparDuo, GeparTrio, GeparQuattro, GeparQuinto, GeparSixto, GeparSepto), у 3771 больных местно-распространенным РМЖ оценена корреляция между уровнем TILs и полным патоморфологическим ответом опухоли (pCR), а также между уровнем TILs и показателями выживаемости больных в зависимости от молекулярно-генетического подтипа РМЖ [4].

Результаты:

Источник