лимфоидные клетки что это
Лимфоидные клетки что это
В-система лимфоцитов (лимфопоэз)
К центральным лимфоидным органам человека относят вилочковую железу (тимус), у птиц – «бурсу» (сумку Фабрициуса). У человека аналогом бурсы считают костный мозг, групповые лимфатические фолликулы кишечника (пейеровы бляшки).
В костном мозге поддерживается пул кроветворных стволовых клеток, являющихся источником образования всех клеток крови, в том числе и лимфоцитов.
Подавляющее большинство костномозговых лимфоцитов относится к бурсазависимым или В-лимфоцитам, обеспечивающим развитие иммунных или аллергических реакций гуморального типа.
В костном мозге под влиянием микроокружения стромальных костно-мозговых клеток осуществляется дифференцировка большей части В-лимфоцитов, относящихся к В2-субпопуляции клеток.
В1-субпопуляция лимфоцитов еще в эмбриональном периоде покидает костный мозг. Физиологическая регенерация В1-лимфоцитов в течение жизни человека поддерживается преимущественно в брюшной и плевральных полостях.
В1- и В2-субпопуляции лимфоцитов отличаются по своей функциональной значимости и экспонируемым на поверхности мембраны маркерам.
В процессе дифференцировки В2-лимфоцитов на их мембране экспонируются рецепторы иммуноглобулиновой природы, причем, незрелые В2-лимфоциты экспрессируют IgМ и небольшое количество молекул главного комплекса гистосовместимости класса II. По мере созревания В2-лимфоцитов на их поверхности экспрессируются молекулы иммуноглобулинов всех 5 классов. В то же время появляются рецепторы для различных компонентов комплемента и другие маркерные молекулы, в частности, СD19, СD21, СD23, СD35. Антигенчувствительными рецепторами В-лимфоцитов являются мембраносвязанный мономер IgМ, а возможно, и IgD.
Степень зрелости В-лимфоцитов определяется наличием на их мембране следующих рецепторов: антигенспецифических иммуноглобулиновой природы, к Fc-фрагменту Ig, к комплементу, к поликлональным В-активаторам, липополисахаридам и монопротеинам. В2-лимфоциты являются предшественниками клеток – плазмоцитов, обеспечивающих синтез иммуноглобулинов в ответ на антигенную стимуляцию. Необходимым условием их трансформации в клетки-продуценты антител является их взаимодействие с Т-лимфоцитами-хелперами.
В связи с этим очевидно, что В2-лимфоциты ответственны за развитие гуморального ответа на тимусзависимые антигены.
В настоящее время определена структура рецепторов В2 лимфоцитов, включающих помимо иммуноглобулина еще 4 полипептидные цепи, расположенные попарно с каждой стороны молекулы иммуноглобулина, обозначаемые как Ig-a и Ig-b. Назначение указанных пептидных компонентов заключается в проведении сигнала о связывании антигена иммуноглобулиновой частью рецептора в глубь клетки.
Как указывалось выше, дифференцировка и поддержание жизненного пула В1-лимфоцитов осуществляются за пределами костного мозга в основном в плевральной и брюшной полостях. В1-лимфоциты обеспечивают синтез антител только класса IgМ без взаимодействия с Т-хелперами. Особенностью иммуноглобулинов, продуцируемых В1-лимфоцитами, является их широкая перекрестная реактивность в ответ на воздействие бактериальных антигенов полисахаридной структуры.
Не доказана возможность реакции В1-лимфоцитов на антигены белковой природы. Характерно наличие на поверхности В1-лимфоцитов маркерной молекулы CD5, поэтому указанную субпопуляцию В-лимфоцитов нередко именуют CD5-лимфоциты.
В2-лимфоциты после созревания в костном мозге поступают в системный кровоток, а затем заселяют периферические лимфоидные органы (селезенку, лимфатические узлы, лимфоидную ткань кишечника, миндалин и других органов).
Как известно, в периферической крови в условиях нормы содержатся от 20 до 40 % лимфоцитов, причем, среди лимфоцитов периферической крови на долю В-лимфоцитов приходится лишь 20–30 %; 50–65 % составляют Т-лимфоциты и около 10 % лимфоцитов не имеют рецепторов, свойственных Т- и В-лимфоцитам; их называют «нуль-лимфоциты».
Незначительная часть лимфоцитов периферической крови имеет на своей поверхности маркеры Т- и В-лимфоцитов (D клетки).
В лимфатических узлах В-лимфоциты располагаются в тимуснезависимых зонах фолликулов, составляя лишь 35 % всех лимфоцитов. В-лимфоциты находятся в кортикальной зоне в покоящемся состоянии и образуют так называемые первичные фолликулы. На фоне антигенной стимуляции они формируют вторичные фолликулы.
Важным компонентом системы иммунопоэза является селезенка, в которой содержание В-лимфоцитов достигает 65 %, что обеспечивает быстрое накопление антителпродуцирующих плазматических клеток на фоне антигенной стимуляции.
При внутривенном введении антигена антитела образуются преимущественно в селезенке.
Лимфоидные образования червеобразного отростка, а также групповые лимфатические фолликулы – пейеровы бляшки – участвуют в синтезе антител класса IgA, тем самым обеспечивая иммунитет слизистых.
В миндалинах глоточного кольца имеются Т- и В-лимфоциты, обеспечивающие клеточный и гуморальный механизмы защиты, в частности, синтез антител класса IgA и IgG. В связи с этим тонзиллэктомия, проведенная в раннем возрасте, снижает противоинфекционную защиту глоточного кольца.
Т-система лимфоцитов
Тимус, как и костный мозг, является центральным, или первичным органом лимфоидной ткани. В составе тимуса имеются несколько долек, каждая из которых представлена эпителиальными клетками, дендритными клетками, макрофагами, лимфоцитами и другими клетками. Эпителиальные клетки тимуса синтезируют такие пептидные гормоны, как тимолин, тимозины, тимопоэтин. Крупные эпителиальные клетки коркового вещества выполняют роль «клеток-кормилиц» для лимфоцитов. Эпителиальные клетки коркового вещества имеют разветвленные отростки с большим количеством молекул главного комплекса гистосовместимости. В то же время на поверхности отростков эпителиальных клеток мозгового вещества тимуса представлены молекулы главного комплекса гистосовместимости классов II и I.
Продвигаясь из коркового вещества в мозговое, предшественники Т-лимфоцитов дифференцируются в Т-лимфоциты под влиянием тимических гормонов. В то же время секретируемые в кровь гормоны тимуса обеспечивают дозревание Т-лимфоцитов в периферических лимфатических органах – селезенке и лимфатических узлах.
Долгое время полагали, что дифференцировка всех Т-лимфоцитов происходит на территории тимуса. Однако в настоящее время обнаружены Т-лимфоциты с рецептором, большая часть которых дифференцируется экстратимически, преимущественно в стенке кишечника. В тимусе Т-лимфоциты составляют менее 0,5 % от общего числа тимоцитов.
Тимические Т-лимфоциты приобретают способность распознавать антигены в комплексе с собственными продуктами главного комплекса гистосовместимости.
Масса вилочковой железы достигает максимума к 10–12 годам, что соответствует периоду «иммунного созревания». Инволюция тимуса начинается обычно после 30 лет, но полной инволюции никогда не происходит. Касаясь особенностей дифференцировки Т-лимфоцитов в тимусе, следует отметить сохранение в клетках-предшественниках уникального репарирующего хромосомы фермента-теломеразы, что указывает на возможность многократной пролиферации Т-лимфоцита в течение жизни.
На мембране тимических Т-лимфоцитов экспрессируется специфический рецептор для распознавания антигена. В отличие от антигенраспознающего рецептора В-лимфоцитов иммуноглобулиновой природы специфический рецептор Т-лимфоцита является гетеродимером, состоящим из a- и b-цепей, обеспечивающих распознавание специфичности антигена, а также молекулы CD3. Последняя состоит из трех пептидных цепей и обеспечивает передачу сигнала о взаимодействии антигенраспознающих пептидных цепей a, b с антигеном в глубь клетки. Таким образом, полная структура рецептора Т-лимфоцитов представляется комплексом из пяти пептидов, включающих гетеродимер и молекулу CD3. Поверхностными антигенными маркерами Т-лимфоцитов являются CD3-рецепторы.
Помимо дифференцировки Т-лимфоцитов в тимусе осуществляются процессы элиминации и позитивной селекции указанных клеток. Элиминации подвергаются Т-лимфоциты, не связавшие или чрезвычайно сильно связавшие своим рецептором антигены системы МНС I и II класса, укомплектованные на клеточной мембране дендритных клеток тимуса. Такие тимоциты способны реагировать против собственных антигенов организма. Позитивная селекция проявляется в защите от апоптоза тех Т-лимфоцитов, которые связали своим антигенчувствительным рецептором антигены I и II класса МНС (HLA) со средней аффинностью.
В зависимости от особенностей антигенпредставляющей клетки, функционирующей в комплексе с тимоцитами, на их мембране экспрессируется либо маркер CD4, комплементарно реагирующий с молекулами МНС-II, либо CD8, связывающийся с собственными МНС-I. В последующем из CD4-лимфоцита в периферических тканях образуются Т-хелперы, а из CD8-тимоцитов образуются цитотоксические Т-лимфоциты.
Таким образом, для CD4- и СD8-Т-лимфоцитов характерно распознавание чужеродного антигена лишь в комплексе с аутологичным мембранным белком, кодируемым главным комплексом гистосовместимости. Подобные клетки, способные к одновременному распознаванию чужеродного антигена в комплексе с продуктами собственных МНС-генов, подвергаются положительной селекции в тимусе. Эти клетки мигрируют из тимуса в кровь, а также в ткани. После встречи Т-лимфоцитов в периферических тканях с антигеном начинается 2-й этап дифференцировки Т-лимфоцита-иммуногенез. Контакт лимфоцитов с антигеном может происходить в регионарных лимфатических узлах при проникновении антигена через покровные барьерные ткани, а также в селезенке при проникновении антигенов в кровоток. В случае энтерального поступления антигена его взаимодействие с лимфоцитами осуществляется в брыжеечных лимфатических узлах. Миграция лимфоцитов из крови в ткани происходит преимущественно через кубовидный эндотелий посткапиллярных венул при участии адгезивных молекул, экспрессируемых на их поверхности, в частности, L-селектинов.
Содержание Т-лимфоцитов в периферической крови достигает 50-65 % всех лимфоцитов крови, в грудном лимфатическом протоке – 85 % лимфоцитов.
Уровень Т-лимфоцитов в селезенке составляет 35 %, в лимфатических узлах – 65 %, где они занимают паракортикальные или тимус-зависимые зоны.
Главный комплекс гистосовместимости – группа генов, играющих важную роль не только в регуляции контроля иммунного ответа на аллотрансплантаты, но и в контроле клеточных взаимодействий.
В громадном большинстве случаев установлено отсутствие возможности иммунного ответа на антиген без участия системы главного комплекса гистосовместимости, поскольку иммунокомпетентной клеткой распознается не сама молекула антигена, а ее комплекс с молекулой белка – антигеном HLА (МНС). Кооперация клеток в иммунном ответе, участие CD4-Т-лимфоцитов и CD 8-Т-лимфоцитов также невозможны без антигенов системы HLA (МНС). Эффекторные механизмы иммунного ответа, обеспечиваемые Т-киллерами, осуществляются с помощью антигенов системы HLA I класса.
Установлено, что система HLA (МНС) локализуется на коротком плече справа от центромеры VI аутосомной пары хромосом, включает примерно 105-106 генов. Продукты этих генов поставляются на мембраны клеток и являются антигенами гистосовместимости.
Гены, кодирующие антигены системы HLA, делят на IV класса.
Гены I класса – А, В, С, а кодируемые ими продукты – HLA-А, HLA-B, HLA-C. Гены II класса включают D-область, в которой, в свою очередь, выделяют 4 сублокуса: HLA-D, HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP. В состав III класса входят гены компонентов комплемента С2, С4а, С4в, пропердиновый фактор Вf. Антигены III класса присутствуют в сыворотке, на мембранах клеток их нет. К IV классу условно отнесены гены, связь которых с системой HLA требует дальнейших доказательств. Антигены HLA-системы I–II классов имеют гликопротеидную структуру. Антигены I класса присутствуют практически на всех ядросодержащих клетках организма, за исключением ранних эмбриональных и злокачественных клеток; в наибольшем количестве представлены на мембранах лимфоцитов, эпителиальных клетках, эндотелии, дендритных антигенпредставляющих клетках. Антигены А, В, С локусов системы HLA занимают примерно около 1 % клеточной поверхности.
Антигены II класса есть только на В-лимфоцитах, Т-лимфоцитах, макрофагах, дендритных антигенпредставляющих клетках.
Антигены I–II классов системы HLA выступают в качестве рецепторов для чужеродных антигенов. Антигенам I класса отводится главная роль во взаимодействии между клеткой-мишенью и Т-киллером в реакциях гиперчувствительности замедленного типа, в развитии инфекционного иммунитета. Между тем, Т-хелперы как предшественники, так и зрелые, распознают антигены II класса системы HLA в комплексе с негидролизованной частью антигена, в результате чего синтезируется интерлейкин-2. В свою очередь, интерлейкин-2 стимулирует созревание эффекторных клеток – Т-киллеров.
В связи с этим очевидна важная роль активности генов I и II классов в механизмах развития иммунных и аллергических реакций.
Следует отметить, что в системе HLA в структуре DR, т.е. генах II класса, предполагается наличие генов иммунного ответа (immune response).
HLA-DR-антигены экспонируются на В-лимфоцитах, макрофагах, эндотелии сосудов, сперматозоидах. На Т-клетках HLA-DR антигены в обычном состоянии не обнаруживаются, экспонируются лишь на фоне антигенной стимуляции.
Таким образом, HLA (МНС)- система представляет собой полиморфную систему генов и кодируемых ими продуктов- антигенов, экспонированных на мембранах различных клеток, участвующих в развитии иммунологических реакций.
Субпопуляционная характеристика T-лимфоцитов
Как указывалось выше, все Т-лимфоциты имеют на своей поверхности молекулу CD3, представленную 3 полипептидными цепями. Эти цепи армируют по бокам рецептор Т-лимфоцитов для антигена. У Т-лимфоцитов млекопитающих есть два молекулярных типа рецепторов для связывания антигена. Каждая из 4 пептидных цепей антигенсвязывающего рецептора Т-лимфоцитов кодируется отдельным геном. На каждом лимфоците есть только одна из двух пар полипептидных цепей.
В то же время, на мембранах Т- и В- лимфоцитов располагаются поверхностные антигенные маркеры, обозначаемые символом CD (Claster definion). В настоящее время идентифицировано всего свыше 130 маркерных молекул клеточных мембран лимфоцитов.
Наиболее важными в функциональном плане являются CD4-и CD8-субпопуляции Т-лимфоцитов.
Субпопуляция CD4 Т-лимфоцитов
Характерная особенность субпопуляции CD4 Т-лимфоцита состоит в том, что антигенраспознающий рецептор представлен a- и b-полипептидными цепями. Последний способен распознавать только пептидные антигены в комплексе с молекулами МНС-II, экспрессируемыми на антигенпредставляющих дендритных клетках, В-лимфоцитах, макрофагах, эндотелии сосудов. Свободный антиген не распознается CD4-лимфоцитами.
Разделение ТCD4-лимфоцитов на отдельные субпопуляции обусловлено их способностью к синтезу тех или иных лимфокинов с различной степенью интенсивности.
Ниже представлена функциональная характеристика отдельных субпопуляций CD4-лимфоцитов, используемая в нашей стране на протяжении ряда лет.
Th0 отличаются незначительной интенсивностью экспрессии генов, кодирующих цитокины всех других трех субпопуляций (Th1, Th2, Th3).
Th1 продуцируют лимфотоксин, интерлейкин-2, g-интерферон, туморнекротизирующий фактор (ФНО).
Th2 на фоне антигенной стимуляции продуцируют интерлейкин-4, интерлейкин-5, интерлейкин –9, интерлейкин-10, интерлейкин-13.
Th3 выделяют интерлейкин-4, интерлейкин-10, трансформирующий фактор роста В.
Однако, в последние годы в отечественной и зарубежной литературе предложено, наряду с представленными выше субпопуляциями Th1 и Th2, выделить субпопуляцию Th17, ответственную за развитие аутоиммунных воспалительных реакций за счет продукции провоспалительных и гемопоэтических цитокинов (TNFα, IL–6, IL–1β, IL–10, GCSF и др.
Следует отметить, что на поверхности всех лимфоцитов помимо антигенчувствительных рецепторов, CD-рецепторов различных категорий к малоизученным лигандам, имеются рецепторы к интерлейкинам, С3- и С4-компонентам комплемента, к Fc-фрагментам иммуноглобулинов и другим антигенам. Установлено, что продуцируемые Th цитокины обеспечивают межклеточное взаимодействие не только между отдельными субпопуляциями лимфоцитов, но и клетками мононуклеарной фагоцитирующей системы, костномозговыми клетками и другими клеточными элементами.
В настоящее время идентифицировано около 300 цитокинов, а история их изучения началась в 40-е годы 20 в. с описания биологических эффектов кахектина. Термин цитокины предложен N. Cohen в 1974 г.
Цитокины – белково-пептидные факторы с ММ от 5 до 50 кДа, участвующие в формировании и регуляции защитных реакций в ответ на действие экзогенных или эндогенных патогенов инфекционной или неинфекционной природы.
Цитокины включают следующие группы пептидов: интерлейкины, интерфероны, ростовые факторы, факторы некроза опухоли, колониестимулирующие факторы, хемокины.
К особенностям биологического действия действия цитокинов относят аутокринную стимуляцию, паракринную регуляцию межклеточного взаимодействия, а также системное действие. Цитокины обеспечивают одномоментное вовлечение иммунной, эндокринной и нервной систем в формирование реакций адаптации в ответ на действие стрессорного раздражителя.
Цитокины не являются антигенспецифическими факторами, но мониторинг показателей их содержания в крови позволяет сделать заключение об интенсивности антигенной стимуляции моноцитарно–макрофагальной и лимфоидной систем, степени активности патологических процессов или заболеваний.
На фоне антигенной стимуляции прежде всего возникает секреция цитокинов 1-го поколения с выраженной провоспалительной активностью (IL–1, IL–6, TNFα), которые индуцируют биосинтез центрального регуляторного цитокина IL–2, а затем противовоспалительных цитокинов IL–4, IL–10, TGFB и др.
Такое разделение цитокинов на про– и противоспалительные соединения далеко не всегда оправдано: так, IL–4 обеспечивает развитие IgЕ–зависимых атопических воспалительных реакций, а IL–10 подавляет продукцию ряда провоспалительных цитокинов, обеспечивающих формирование защитных реакций в зоне воспаления.
Достаточно четко определено участие Th в продукции цитокинов. Так Th1 продуцируют IFNγ, IL–2, TNFα, а Th2 – IL4, IL–5, Il–9,IL–10, IL–13.
Th17 – участники аутоиммунных реакций, синтезируют IL–17, а также GCSF, TNF, IL–6, IL–10, IL–12 и др.
Таким образом, в связи с гетерогенностью структуры лимфоидной ткани и многогранностью функций лимфоцитов становится очевидной значимость этих клеточных элементов в обеспечении не только специфических иммунологических механизмов защиты, развитии аллергических реакций гуморального и клеточного типов, но и в формировании синдрома системного воспалительного ответа за счет продукции цитокинов. Последние обладают способностью регулировать не только межклеточные взаимодействия в лимфоидной и моноцитарно-макрофагальной системах и, соответственно, интенсивность развития адаптивных реакций, но и дистантным действием на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, обеспечивая реализацию стресс-реакций, а также интенсивность продукции острофазных белков, изменение функциональной активности жизненно важных органов и систем.
Иммунная система кожи
В начале 80х гг. XX века была сформулирована концепция лимфоидной ткани кожи — skin-associated lymphoid tissue (SALT), которая продолжает развиваться и в наши дни. В соответствии с современными взглядами наряду с лимфоцитами к иммунной системе кожи следует отнести нейтрофилы, тучные клетки и эозинофилы, клетки Лангерганса и кератиноциты [3, 4, 20].
Лимфоциты
Для лимфоидных клеток характерна рециркуляция — постоянный обмен между кровью, лимфой и органами, содержащими лимфоидную ткань. Другой особенностью данной клеточной популяции является хоминг — заселение определенных участков лимфоидных органов и тканей. Поэтому внутридермальные лимфоциты отличаются от циркулирующих в периферической крови. Для изучения популяционного состава лимфоцитов кожи были использованы методы иммуногистохимии и «кожного окна» (определение процентного содержания клеток на отпечатке с небольшого участка кожи после удаления поверхностного слоя эпидермиса). Это позволило установить, что в норме лимфоидные клетки кожи являются преимущественно Т-лимфоцитами: CD5+ — 19%, CD3+ — 48%, CD25+ — 26%, CD4+ — 33%, CD22+ — 18% [7, 14]. Все они имеют достаточно специфичный общий маркер — кожный лимфоцитарный антиген (CLA), который считается рецептором, контролирующим сродство Т-клеток к коже. CLA — это адгезивная молекула на мембране, которая обеспечивает связывание Т-лимфоцита с эндотелием посткапиллярных венул кожи и переход его в дерму. CLA-позитивные T-клетки составляют 10—15% циркулирующих клеток крови. Популяция CLA-позитивных Т-клеток представлена несколькими субпопуляциями, различающимися по рецепторному статусу и функциональной активности [10, 11, 12]. Для всех CLA-позитивных Т-клеток характерна экспрессия кожного Т-клеточного хемоаттрактанта (CTACK), который «привлекает» в кожу Т-лимфоциты из циркуляции, прежде всего при различных воспалительных процессах. Совокупность накопленных сегодня клинико-экспериментальных данных показывает, что CTACK играет важную роль в иммунном ответе кожи. Наиболее значима его патогенетическая роль как провоспалительного фактора при таких заболеваниях, как атопический и контактный дерматиты [13].
Кроме того, большинство Т-лимфоцитов нормальной кожи здорового человека имеют рецепторы к другим хемокинам — биологически активным веществам, контролирующим миграцию клеток, в частности лимфоцитов. Это способствует их активному участию в различных иммунологических реакциях, как физиологических, так и патологических [1, 6, 21].
Т-клетки кожи способны дифференцироваться в цитотоксические клетки или клетки памяти (CD45RO). Клетки памяти экспрессируют также кожный лимфоцитарный антиген (CLA), образуются в лимфатических узлах, дренирующих кожу, и возвращаются в кожу при воспалении. В норме они участвуют в формировании иммунитета в коже, а при патологии принимают участие в патогенезе кожной Т-клеточной лимфомы, отторжения трансплантата, атопического дерматита и т. д. [2, 5, 10, 17]. Около трети лимфоцитов кожи являются Т-хелперами (СD4+). В последние годы показано, что данная субпопуляция клеток представлена двумя разновидностями —Th1 и Th2, которые различаются прежде всего по спектру продуцируемых цитокинов. В норме между этими клетками существует определенный баланс; при заболеваниях кожи соотношение Th1/Th2 меняется. Например,при воспалительных процессах повышается активность Th1-лимфоцитов [1, 8, 12, 15]. Таким образом, лимфоциты кожи представляют собой гетерогенную клеточную популяцию, в которой присутствуют клетки рециркулирующего пула и специфические кожные лимфоциты. Для последних характерен своеобразный набор клеточных рецепторов, обусловливающих их тропность к коже, а также определенный набор продуцируемых цитокинов, позволяющий им участвовать в различных клеточных реакциях, которые обеспечивают репарацию кожи.
Нейтрофилы
Нейтрофилы содержатся в нормальной коже в незначительном количестве, а при острых воспалительных процессах их число существенно возрастает. Кроме того, нейтрофильные гранулоциты участвуют в регуляции репаративных процессов путем взаимодействия с другими клетками (макрофагами, кератиноцитами). Одним из механизмов этого взаимодействия является продукция нейтрофилокинов, стимулирующих секрецию фибробластами и лимфоцитами факторов роста, которые в свою очередь индуцируют пролиферативную активность клеток регенерирующей ткани [3, 18].
Тучные клетки и эозинофилы
Тучные клетки (ТК) и эозинофилы кожи участвуют в различных патологических процессах, прежде всего — в аллергических. При внедрении аллергена в кожу он взаимодействует с эозинофилами и ТК, несущими на своей поверхности IgE-антитела. В результате этого взаимодействия происходит активация и дегрануляция клеток с последующим высвобождением различных медиаторов (субстанции Р, интерлейкинов 1 и 6, хемокинов). Они способствуют миграции в очаг патологического процесса других иммунокомпетентных клеток и поддерживают активность воспалительной реакции. Количество и функциональная активность этих клеток по-разному меняются при различных кожных заболеваниях. Кроме того, ТК и эозинофилы играют определенную роль в реализации патогенных эффектов стресса на кожу [2, 6, 9].
Клетки Лангерганса
Клетки Лангерганса (КЛ) относятся к специализированным клеткам эпидермиса и составляют 2-3% от общего числа его клеток. Они представляют собой одну из форм дендритных клеток, имеющих моноцитарно-макрофагальное происхождение и выполняющих в организме важнейшие иммунные функции, прежде всего — как антигенпрезентирующие клетки. Дендритные клетки являются ключевым звеном, связывающим приобретенный и врожденный иммунитет [16].
При воспалении и других процессах, связанных с антигенной стимуляцией, КЛ приобретают двигательную активность, покидают эпидермис с током тканевой жидкости и, перемещаясь по лимфе, претерпевают определенные морфологические трансформации, в результате чего становятся так называемыми «вуалевыми» клетками. Достигая лимфатических узлов, они активно взаимо действуют с другими иммунокомпетентными клетками и осуществляют презентацию им антигенов. КЛ способны взаимодейство вать с различными типами Т-клеток, модулируя таким образом различные типы иммунных реакций (воспаление, аутоиммунитет). Кроме того, КЛ непосредственно участвуют в уничтожении бактерий в коже.
Кератиноциты
Кератиноциты также следует отнести к иммунной системе кожи. Они продуцируют широкий спектр регуляторных молекул (ростовых факторов, цитокинов), чем обусловлено их участие в иммунной защите кожи [2, 8, 16, 21]. Нарушение взаимодействия молекул адгезии на поверхности кератиноцитов с рецепторами лимфоцитов является важным механизмом патогенеза ряда заболеваний, например псориаза [5, 7, 17, 19].
Меланоциты
В последние годы эти пигмент-продуцирующие клетки кожи стали относить и к иммунокомпетентным, поскольку они, как и кератиноциты, способны продуцировать ряд цитокинов (интерлейкины 1, 3 и 6, фактор некроза опухолей, трансформирующий фактор роста и другие), которые выступают в роли медиаторов иммунного ответа в дерме [2].
Цитокины — биорегуляторы иммунных реакций
Последние десятилетия характеризовались бурным накоплением данных о новом классе иммунорегуляторных молекул — цитокинов. Они включают в себя огромное количество различных веществ, в том числе интерлейкинов, которые выполняют коммуникативную функцию между иммуноцитами и оказывают различные регуляторные влияния как в рамках иммунной системы, так и в других органах и тканях. В настоящее время в коже обнаружено большинство известных интерлейкинов: их функции связаны с кожей, а нарушение продукции лежит в основе патогенеза ряда кожных заболеваний, в частности псориаза и атопического дерматита [2, 6, 7].
Иммунная система кожи при инфекционном и неинфекционном поражении
Иммунная система кожи участвует в реализации и врожденного, и приобретенного иммунитета. Наиболее значимо ее роль проявляется при нарушении целостности барьера и проникновении в дерму микро организмов. При этом SALT реагирует как единая функциональная система. В анти-генпрезентирующих клетках происходят процессинг и презентация антигена, в ходе которых КЛ превращаются в дендритные клетки и перемещаются по дерме в лимфатические узлы. В результате они приобретают способность взаимодействовать с Т-хелперами, которые затем активируют В-клетки и частично дифференцируются в эффекторные лимфоциты и клетки памяти. Т-клетки памяти, несущие CLA, способны из кровотока мигрировать в эпидермис; именно они и преобладают в коже. В результате увеличения числа Т-клеток, контактирующих с наиболее «актуальными» антигенами, вносится поправка в антигенраспознающий репертуар Т- лимфоцитов. Этим определяется активность иммунного ответа.
При неинфекционном поражении кожи, например при травме, иммунная система активно участвует в заживлении кожной раны. Заживление кожной раны — это динамичный интерактивный процесс с участием медиаторов, клеток крови, межклеточного матрикса и мезенхимальных клеток, который состоит из трех фаз: воспаление, образование грануляционной ткани и тканевое ремоделирование. Воспаление является реакцией организма в целом и кожи в частности на травму. Ведущая роль в его развитии принадлежит клеткам крови — нейтрофилам. Они не только участвуют в гемостазе, но и выделяют биологически активные вещества.
В результате происходит активация моноцитов-макрофагов, которые служат связующим звеном между воспалением и регенерацией. Активация этих клеток приводит к индукции пролиферации эпидермиса. Необходимо отметить, что реэпителизация начинается уже через несколько часов поле нанесения травмы. Первоначально она идет за счет сокращения внутриклеточных тонофиламентов, что повышает миграционную способность эпидермальных клеток. Примерно через четверо суток в ране определяется новообразованная строма (грануляционная ткань). Под влиянием различных цитокинов, продуцируемых иммунокомпетентными клетками, в ней происходят дифференцировка фибробластов, синтез коллагена, новообразование сосудов. Активное участие в этих процессах принимают цитокины, и в том числе — ростовые факторы (эпидермальный, трансформирующий, тромбоцитарный, эндотелиальный и другие). Метаболизм коллагена, появление в грануляционной ткани миофибробластов, пролиферация кератиноцитов и целый ряд других клеточных событий, завершающих «созревание» грануляционной ткани, приводят к формированию кожного рубца, что свидетельствует о восстановлении целостности ткани и завершении репаративного процесса [19, 21].
Таким образом, в коже представлены все типы иммунного ответа — врожденный и приобретенный (адоптивный), клеточный и гуморальный. Благодаря этому возможны и неспецифическая защитная функция (иммуноглобулины, лизоцим, лактоферрин, дефенсины, фагоцитоз), и первичное распознавание антигена с последующей его презентацией и пролиферацией антиген-специфических Т-клеток. В результате в дерме осуществляются как цитотоксические реакции, так и антителообразование. Необходимо подчеркнуть, что особенностью кожи как иммунного органа является относительное преобладание врожденного иммунитета над приобретенным, а в системе врожденного иммунитета кожи в свою очередь превалируют клеточные факторы. Анализ многочисленных научных данных позволяет полагать, что иммунные реакции имеют отношение к большинству физиологических и патологических процессов, происходящих в коже.
Нарушения функции SALT
На обширном экспериментальном и клиническом материале показано, что нарушения функций SALT — реактивности Т-клеток, продукции цитокинов, экспрессии хемокинов на клетках, межклеточных взаимодействий и других иммунологических реакций — приводят к развитию ряда заболеваний, любое из которых сопровождается изменением внешнего вида кожи. Это могут быть воспалительные заболевания кожи (фурункулы, акне), атопический дерматит, псориаз, Т-клеточная кожная лимфома [5, 16, 17]. Известно, что возрастные изменения кожи также связаны с изменением ее иммунологических функций. В стареющей коже наблюдаются мононуклеарная инфильтрация, снижение числа клеток Лангерганса и изменение продукции иммунокомпетентными клетками цитокинов, влияющих на пролиферацию и дифференцировку клеток кожи.
Разнообразие клеток, входящих в иммунную систему кожи, а также многообразие их функций объясняют тот факт, что на уровне кожи возможно проявление всех типов иммунопатологических синдромов (иммунодефицитный, аутоиммунный, аллергический, лимфопролиферативный). Иммунодефицитный синдром проявляется, например, фурункулезом и другими гнойно-воспалительными процессами. При дефектах фагоцитоза кожа становится чувствительной ко многим бактериальным и грибковым инфекциям, но иммунный ответ нарушается на любой антиген, поскольку страдает антигенная презентация.
Аллергический (гиперергический) синдром встречается достаточно часто и имеет место при контактном и атопическом дерматитах. Явления гиперергии характерны и для псориаза. Аутоиммунный синдром также имеет кожные проявления (склеродермия, системная красная волчанка). Примером лимфопролиферативного синдрома служит Т-клеточная лимфома кожи (грибовидный микоз).
Диагностика всех этих состояний основана на клинических признаках. Например, для иммунодефицитного заболевания это будут такие критерии, как рецидивирующее течение инфекционного поражения кожи, его затяжное течение несмотря на проведение адекватной фармакотерапии, тенденция к генерализации инфекционно-воспалительного процесса в коже, резистентность к антимикробной терапии, преобладание в очаге поражения некротических изменений над воспалительными, несоответствие локальных и системных проявлений кожной инфекции. Специфических тестов, характеризующих состояние иммунитета кожи, в практической медицине не существует. Дерматолог может ориентироваться на стандартные иммунологические показатели крови. В научных же исследованиях используют морфологическую (гистологическую) оценку иммунокомпетентных структур кожи, метод «кожного окна» и некоторые другие.
Как улучшить иммунитет кожи?
Патология иммунной системы приводит к развитию иммунозависимой патологии. Поэтому потребность в стимуляции иммунитета кожи при его угнетении патогенетически обоснована. Для этих целей могут быть рекомендованы такие препараты, как Полиоксидоний и Ликопид. Некоторые иммуномодуляторы (например, Рибоксин) могут использоваться как для системного, так и для местного применения, в том числе в мезотерапевтических методиках. При этом интрадермальные иньекции оказывают влияние преимущественно на иммунную систему кожи, а системное применение приводит к активации лимфопоэза в тимусе и лимфатических узлах. Другими словами, выбор способа введения препарата (местное или системное) должен базироваться на характере иммунных нарушений — как в коже, так и в организме в целом.
Умеренным иммунотропным действием обладают и неспецифические адаптогены (витаминно-микроэлементные комплексы, настойка аралии и т. п.). Мы обнаружили иммуноактивные свойства у органического кремния, который широко используется в мезотерапевтической практике. В лечении заболеваний, вызванных повышенной реактивностью иммунной системы (псориаз, лимфомы), используют иммунодепрессанты (циклоспорин). Последним достижением иммунофармакологии является использование в качестве ингибиторов иммунной системы моноклональных (высокоспецифичных) антител.
Улучшая иммунный статус кожи, следует помнить о том, что иммунная система кожи, морфологически представленная SALT, с одной стороны, является достаточно автономным отделом иммунной системы организма, с другой — имеет с ней тесные морфофункциональные и регуляторные взаимоотношения. Нарушения нормальных иммунных реакций в коже приводят к развитию многих дерматологических заболеваний и подавляющего большинства эстетических проблем, в том числе к преждевременному старению кожи. Неудивительно, что кожа является мишенью для иммунотерапевтических вмешательств, в частности иммуномезотерапии. Более подробно этот вопрос мы планируем рассмотреть в следующих публикациях.