микробиота или можжевельник что лучше

Физические упражнения – новый подход к коррекции микробиома

С появлением возможности изучения микробиома кишечника, влияние на его таксономический состав и метаболизм с помощью упражнений служит предметом широкого научного интереса

Микробиом человека – важная составляющая здоровья

С развитием в конце ХХ века методов, позволяющих оценить состав и функции микроорганизмов, а именно секвенирования генома, появилась возможность изучить разнообразие микробных сообществ. Для качественной и количественной оценки бактериального разнообразия в образцах широко применяется секвенирование 16S рибосомальной РНК микроорганизмов, все более доступными становятся методы метагеномного анализа, позволяющие провести оценку метаболизма и функций того или иного вида бактерий. (3)

Наибольшее количество бактерий находится в толстой кишке, среди которых в норме преобладают два типа, Bacteroidetes и Firmicutes (∼90%). Тип Firmicutes состоит из более чем 250 родов бактерий, среди которых Lactobacillus и Clostridium, в то время как тип Bacteroidetes включает 20 родов, с преобладанием Bacteroides. Такие типы как Actinobacteria, Proteobacteria и Verrucomicrobia обнаруживаются в составе нормальной микрофлоры, но в гораздо меньших количествах. (1,4) Кроме того, среди здоровой микробиоты толстой кишки могут встречаться метанопродуцирующие археи, которые, в отличии от других живых организмов, не содержат пептидогликан в клеточной стенке и имеют особые рибосомы и рибосомные РНК, а также эукариоты (дрожжи) и вирусы.

Понятие «нормы» в отношении кишечного микробиома относительно, его состав может изменять множество различных факторов, воздействующих на кишечник и организм человека в целом. В настоящее время важным для поддержания равновесия между непатогенными и условно-патогенными бактериями считается отношение численности Bacteroidetes к Firmicutes (так называемый градиент Firmicutes/Bacteroidetes). (5)

Заселение кишечника микроорганизмами начинается с рождения, и состав микробиома определяется в значительной степени способом родоразрешения. В последующем микрофлора кишечника изменяется в зависимости от пищевых привычек, адаптируясь к новым продуктам в рационе человека. (6, 7) Вакцинация, различные заболевания, прием лекарственных препаратов, курение и другие факторы также влияют на композицию кишечного микробиома и его метаболизм. (8, 9) В то же время имеет место двустороннее взаимодействие между микро- и макроорганизмом. Очевидной демонстрацией этому служит важная роль кишечной микробиоты в формировании гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, которая участвует в регуляции иммуномодуляции, обмена липидов, энергетического баланса и электрофизиологической активности энтеральной нервной системы. (11)

Влияние физических упражнений на изменение кишечного микробиома

Регулярные физические упражнения рекомендованы Всемирной организацией здравоохранения для укрепления здоровья и снижения риска развития многих заболеваний, в том числе психических, а также для увеличения продолжительности жизни. (12) Эти рекомендации основаны на данных множества исследований, демонстрирующих разнообразие патогенетических путей, посредством которых улучшается здоровье на фоне физической нагрузки. (13) С появлением возможности изучения микробиома кишечника, влияние на его таксономический состав и метаболизм с помощью упражнений служит предметом научного интереса.

Изучение микробного состава животных при физических упражнениях демонстрирует противоречивые результаты. Например, в некоторых исследованиях обнаружено увеличение градиента Firmicutes/Bacteroidetes, в то время как другие свидетельствуют о его снижении или отсутствии изменений. (Таблица 1)

Вероятно, это связано с отсутствием стандартизации вида физических упражнений, породы и возраста животных, их диеты.

Таблица 1. Влияние физических упражнений на кишечный микробиом животных

Источник

Микробиота и заболевания печени

Приводится информация о существующих знаниях в области влияния микробиоты кишечника на заболевания человека, в частности, неалкогольную жировую болезнь печени, алкогольную болезнь печени, воспалительные заболевания кишечника и инфекционные заболевания жел

The data on the existing knowledge in the field of intestinal microbiota influence on human diseases were presented, in particular, non-alcoholic fat liver disease, alcoholic liver disease, inflammatory intestinal diseases and infectious gastrointestinal diseases. Possibility of intestinal microbiota correction in wide-spread liver diseases was evaluated, considering the recent and most significant evidence related to antibiotics, probiotics, prebiotics and metabiotics.

Кишечная микробиота (далее — микробиота) представляет собой множество различных видов микроорганизмов, населяющих кишечник человека. Количество видов бактерий колеблется от 2,5 до 10 тыс., а количество штаммов — до 70 тыс. Численность различных микроорганизмов постепенно увеличивается по ходу кишечника. Это может объясняться наличием в верхних отделах кишечника более агрессивной среды из-за поступающего кислого содержимого желудка, действия пищеварительных ферментов, быстрого продвижения химуса. Преобладающих в тонкой кишке аэробов по мере движения вниз по желудочно-кишечному тракту (ЖКТ) сменяют факультативные, а затем облигатные анаэробы [1]. Однако у каждого человека структура популяции микроорганизмов уникальна и различна. В табл. 1 представлен состав кишечной микробиоты в различных отделах ЖКТ [2].

Микробиота включает облигатных представителей (постоянно присутствующих в организме хозяина) и транзиторных (поступающих из внешней среды и неспособных к длительному существованию в здоровом организме). Находиться микробы могут в просвете кишечника (полостная микрофлора) и в пристеночной слизи (пристеночная, мукозная микрофлора) [1]. Пристеночная микробиота взаимодействует со слизистой оболочкой ЖКТ, образуя микробно-тканевой комплекс — микроколонии бактерий и их метаболиты, эпителиальные клетки, муцин бокаловидных клеток, фибробласты, иммунные клетки пейеровых бляшек, фагоциты, лейкоциты, лимфоциты, нейроэндокринные клетки. Просветная микробиота находится в просвете ЖКТ, не взаимодействует со слизистой оболочкой. Субстратом для жизнедеятельности просветной микробиоты являются неперевариваемые пищевые волокна, на которых она и фиксируется.

По типу метаболизма различают протеолитические бактерии, осуществляющие гидролиз белков (кишечная палочка, бактероиды, протей, клостридии), и сахаролитические (бифидобактерии, лактобактерии, энтерококки), получающие энергию из углеводов [3].

Исследования последнего десятилетия показали, что микробиота участвует в основных биологических процессах человека, в том числе модулируя метаболический фенотип, регулируя эпителиальное развитие и влияя на врожденный иммунитет [4]. Влияние микробиоты человека на формирование и развитие различных заболеваний объясняется с помощью нескольких механизмов. Во-первых, микробиота имеет способность увеличивать извлеченную из пищи энергию, пополнять накопления питательных веществ и изменять аппетит. Микробиота содержит гораздо более универсальные метаболические гены, чем в геноме человека, и обеспечивает людей уникальными специфическими ферментами и биохимическими путями. Кроме того, значительная часть метаболических микробиотических процессов, которые являются полезными для человека, участвует либо в приобретении питательных веществ, либо при обработке ксенобиотиков, включая метаболизм непереваренных углеводов и биосинтез витаминов. Во-вторых, кишечная микробиота также обеспечивает физический барьер, защищающий его хозяина от чужеродных патогенных микроорганизмов путем конкурентного исключения и производства противомикробных веществ. Наконец, микробиота необходима для развития слизистой оболочки кишечника и иммунной системы хозяина.

Функции микробиоты

Функции микробиоты осуществляются путем внутриклеточных (фагоцитоз, эндоцитоз и др.), дистанционных («сигнальные молекулы») и контактных взаимодействий. На рис. 1 представлены основные функции микробиоты [5].

Множества симбиотических микроорганизмов развиваются в организме человека и играют важную роль в этиологии многих заболеваний. Хронические заболевания, такие как ожирение, воспалительные заболевания кишечнинка (ВЗК), сахарный диабет, метаболический синдром, атеросклероз, алькогольная болезнь печени (АБП), неалькогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома, связаны с микробиотой человека (рис. 2) [6, 7].

Заболевания печени и микробиота

Печень получает 70% своего крово­снабжения из кишечника через портальную вену, поэтому она постоянно подвергается воздействию факторов, вызванных метаболическими процессами в кишечнике, которые зависят от бактериальных компонентов, эндотоксинов (липополисахарид, флагеллин и липотейхоевая кислота) и пептидогликанов. Печеночные клетки, включая клетки Купфера, синусоидальные клетки, желчные эпителиальные клетки и гепатоциты, экспрессируют врожденные иммунные рецепторы, известные как рецепторы распознавания патогенов, которые реагируют на постоянный поток продуктов жизнедеятельности микроорганизмов из кишечника [8]. В настоящее время признано, что существует тесное взаимодействие между кишечником и печенью, именуемое «осью кишечник–печень». При нарушении кишечного барьера печень подвергается воздействию токсических факторов, поступающих из кишечника. В свою очередь изменение физиологических процессов в печени может стать толчком для развития дисфункции кишечника [9]. Оценивая природу дисбактериоза кишечника, целостность кишечного барьера и механизмы печеночной иммунной реакции, можно прийти к выводу, что особенности микробиоты следует учитывать при лечении хронических заболеваний печени [10].

Неалкогольная жировая болезнь печени

В настоящее время патогенез НАЖБП представляется моделью, обобщающей взаимодействие таких сложных факторов, как инсулинорезистентность (ИР), образование свободных жирных кислот (СЖК), действие адипоцитокинов и микробиоты кишечника, которая участвует в регуляции метаболизма, системного воспаления и ИР. При этом на первый план выдвигается роль иммунной системы в формировании воспалительных процессов при НАЖБП [11, 12]. На рис. 3 представлена модель патогенеза НАЖБП. Первоначально в условиях ИР происходит накопление СЖК в гепатоцитах, которое приводит к стеатозу печени. На фоне стеатоза и образования активных форм кислорода (ROS) за счет сложных взаимодействий между гепатоцитами, цитокинами, эндотоксинами, макрофагами и микробиотой увеличивается липолиз в жировой ткани. В итоге количество СЖК в цитоплазме гепатоцитов возрастает, формируется жировая дистрофия гепатоцитов, развивается окислительный стресс с формированием воспалительной реакции.

Изменение состава микробиоты стимулирует секрецию хемокина CCL5, что может привести к повышенной проницаемости энтероцитов, и приток микробиологических компонентов. Микробная ДНК и липополисахариды активируют в печени толл-рецепторы TLR4 и 9, что приводит к росту фактора некроза опухоли α (ФНО-α) и трансформации стеатоза в стеатогепатит и далее в неалкогольный цирроз печени (рис. 4).

Ниже приведем известные метаболические механизмы, которые ассоциируют микробиоту с ожирением и стеатозом печени [14]:

Таким образом, НАЖБП — это многофакторное расстройство, включающее группу заболеваний. Генетические, эпигенетические и экологические факторы взаимодействуют друг с другом во время развития этого заболевания. Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) является печеночным проявлением метаболического синдрома. Ожирение и резистентность к инсулину часто являются факторами, способствующими развитию НАСГ. Накопление триглицеридов в гепатоцитах является наиболее часто встречающимся фенотипом в НАЖБП [16]. Изменения в микробиоте кишечника считаются ключевым фактором, способствующим НАЖБП, а наличие метаболического синдрома, диабета и заболевания печени у пациентов с НАЖБП оказывает дополнительное влияние на микробиоту [17]. Поскольку индекс массы тела (ИМТ) может быть основным фактором, определяющим композиционные изменения в микробных сообществах [7, 18], непосредственно оценивали фекальную микробную композицию и ее корреляцию с биохимическими показателями печени у взрослых пациентов с ожирением с НАЖБП. Было обнаружено, что при изучении дисбактериоза кишечника по спектру поражений НАЖБП, включающему 57 пациентов с подтвержденной биопсией НАЖБП, значительный фиброз ассоциируется с большими количествами Bacteroides spp. и Ruminococcus spp. и пониженным уровнем Prevotella spp. Наряду с особенностями метаболизма, анализ микробиоты полезен для прогнозирования развития НАЖБП и степени ее тяжести. Например, увеличение Bacteroides spp. коррелировано с развитием НАСГ, а обилие Ruminococcus spp. связано с фиброзом > F2 [19].

Алкогольная болезнь печени

Поскольку не у всех пациентов, страдающих от приема алкоголя, развивается повреждение печени, то хроническое злоупотребление алкоголем необходимое, но недостаточное условие для формирования дисфункции печени. Результаты исследований показывают, что бактериальные продукты кишечника, такие как эндотоксины, могут опосредованно вызывать воспаление и быть кофакторами для развития поражения печени, связанной с алкоголем [6]. Эндотоксины стимулируют купферовские клетки, вырабатывающие цитокины и свободные радикалы [20]. Вследствие этого усиливается лейкоцитарная инфильтрация и активизируется процесс воспаления печени с возможным формированием гепатита (рис. 5).

Аспекты патофизиологии алкогольного поражения печени

Этанол способствует транслокации липополисахарида (LPS) из просветов тонкой и толстой кишки в портальную вену, откуда он поступает в печень. В здоровой печени находятся кровеносные сосуды (синусоиды), стенки которых содержат эндотелиальные клетки. Клетки Купфера расположены в синусоидах, а клетки Ито (звездчатые клетки) расположены между эндотелиальными клетками и гепатоцитами. В купферовских клетках липополисахарид (LPS) связывается с CD14, который сочетает в себе толл-подобные рецепторы 4 (TLR4) и, в конечном счете, активирует несколько генов цитокинов. NADPH оксидаза выпускает реактивные формы кислорода (ROS), активирующие гены цитокинов в купферовских клетках, которые могут воздействовать на гепатоциты и звездчатые клетки в печени. Цитокины, такие как ФНО-α, обладают паракринным воздействием на гепатоциты и имеют системные эффекты, такие как лихорадка, анорексия и потеря веса. Интерлейкин-8 и моноциты эозинофильных белков 1 (МСР-1) привлекают нейтрофилы и макрофаги.

Аутоиммунные заболевания печени

К аутоиммунным заболеваниям печени относятся первичный склерозирующий холангит (ПСХ), первичный билиарный цирроз (ПБЦ) и аутоиммунный гепатит. Их доля составляет по меньшей мере 5% от всех хронических заболеваний печени. Предполагается, что микробиота кишечника имеет отношение к патогенезу, особенно потому, что ПСХ ассоциируется с ВЗК и аберрантным отслеживанием лимфоцитов и значительная часть оси «кишка–печень» проходит через сигнальную систему желчных кислот. У пациентов с ПСХ наблюдается отчетливая форма ВЗК, поэтому понимание взаимосвязи между ПСХ и ВЗК имеет важное значение для выявления патогенеза ПСХ, который до настоящего времени остается в значительной степени неопределенным. Однако вполне вероятно, что у генетически восприимчивых людей кишечные бактерии могут вызвать аномальный или неадекватный иммунный ответ, что в конечном итоге приводит к повреждению печени и фиброзу. В недавнем исследовании было показано, что у пациентов с ПБЦ есть изменения в микробиоте кишечника. Анализ биоптата микробиоты толстой кишки показал, что у пациентов с ПСХ–ВЗК и ВЗК наблюдалось снижение численности Prevotella spp. и Roseburia spp. (производителя бутиратов) по сравнению с контрольной группой пациентов [21, 22]. У пациентов с ПСХ–ВЗК наблюдалось отсутствие бактероидов и значительное увеличение количества Escherichia spp., Lachnospiraceae и Megasphaera spp. по сравнению с пациентами, страдающими ВЗК, и пациентами из контрольной группы. Рандомизированные контролируемые исследования по антибактериальной терапии ПСХ показали, что антибактериальная терапия улучшает биохимические маркеры и гистологические показатели активности заболевания по сравнению с монотерапией урсодезоксихолевой кислотой [23]. В серии предполагаемых педиатрических случаев показано, что прием ванкомицина перорально нормализует или значительно улучшает функциональные пробы печени [24]. Имеются данные о том, что целостность слизистой оболочки нарушается у пациентов с ПСХ. Это поддерживает традиционную гипотезу о том, что бактериальные компоненты кишечной микробиоты, проникающие в печень и желчную систему, вызвают воспалительную реакцию и повреждение печени [25].

ПБЦ — хроническая холестатическая болезнь печени с неопределенной этиологией. В целом считается, что это аутоиммунное заболевание, вызванное факторами окружающей среды у людей с генетической восприимчивостью. ПБЦ характеризуется активацией иммунных клеток и направленным повреждением холангиоцитов, что приводит к холестазу, который в конечном итоге приводит к фиброгенезу печени и печеночной недостаточности у 26% пациентов в течение 10 лет после постановки диагноза [26]. Отличительной чертой пациентов с ПБЦ является наличие антимитохондриальных антител (AMA) в сыворотке крови. Эти антитела обнаруживаются примерно в 95% образцов крови пациентов с ПБЦ. Взаимодействие АМА с бактериальными компонентами, включая белки E. coli, рассматривается как критическое событие в патогенезе ПБЦ [27].

Таким образом, дисбиоз кишечника может приводить к эндотоксемии у пациентов через бактериальную транслокацию (БТ). Эндотоксемия может вызывать иммунную дисфункцию, что приводит к дальнейшему некрозу клеток печени и печеночной недостаточности. На рис. 6 представлена схема взаимосвязи кишечной микробиоты и заболеваний печени. Результаты исследований показывают, что хронические заболевания печени обычно сопровождаются кишечным дисбиозом, который характеризуется увеличением Enterobacteriaceae и уменьшением Bifidobacterium. Это может привести к бактериальной транслокации, затем к эндотоксемии и даже спонтанному бактериальному перитониту и, наконец, к прогрессированию заболевания печени. Важно отметить, что поддержание нормального микробного сообщества с помощью метабиотиков может значительно улучшить профилактический и лечебный эффект заболевания печени [6, 7].

Коррекция микробиоты при заболеваниях печени

Исходя из возможных нарушений состава микробиоты при функциональных нарушениях ЖКТ, существуют подходы к лечению, направленные на коррекцию дисбиоза либо путем проведения антибактериальной терапии, либо путем назначения пробиотиков, пребиотиков или метабиотиков.

Классификации продуктов, применяемых для восстановления нормальной микрофлоры кишечника

Пробиотики продемонстрировали свою эффективность в улучшении повреждения печени путем снижения бактериальной транслокации и воспаления печени [29]. Результаты метаанализа показывают, что пробиотики могут уменьшать уровень активности аминотрансфераз печени, общий холестерин, ФНО-α и улучшать инсулинорезистентность у пациентов с НАЖБП [30]. Прием пробиотиков может привести к снижению портальной гипертензии у пациентов с циррозом печени и асцитом [31].

К пребиотикам следует отнести препараты или биологические активные добавки немикробного происхождения, которые не перевариваются в кишечнике, но способны оказывать позитивное действие на организм через стимуляцию роста и/или метаболической активности нормальной микробиоты кишечника. Основными представителями этой группы препаратов являются: олиго- и полисахариды натурального происхождения (например, пищевые волокна злаковых, овощей, фруктов (в частности, инулин), трав (псиллиум); дисахариды искусственного происхождения (лактулоза), парааминобензойная кислота, лизоцим, кальция пантотенат.

Прежде чем говорить о метабиотиках, стоит отметить, что применение пробиотиков на протяжении более чем 50 лет показало: они являются безопасными и полезными, однако до сих пор не определено оптимальное количество бактерий, необходимое для получения пробиотического эффекта; не существует единого для всех пробиотиков механизма действия. Кроме того, положительный эффект от применения пробиотиков может быть кратковременным, отсутствовать или быть недостаточно определенным. Эти и другие аспекты данной проблемы заставляют исследователей посмотреть на нее под другим углом, а именно прийти к решению вопроса, используя новый класс продуктов — метабиотики [28].

Более точное определение этой группы было сформулировано Б. А. Шендеровым [32]: «Метабиотики являются структурными компонентами пробиотических микроорганизмов и/или их метаболитов, и/или сигнальных молекул с определенной (известной) химической структурой, которые способны оптимизировать специфичные для организма-хозяина физиологические функции, регуляторные, метаболические и/или поведенческие реакции, связанные с деятельностью индигенной микробиоты организма-хозяина». Применение метабиотиков позволяет создать управляемый микробиоценоз кишечника, поскольку метаболические, сигнальные, транспортные и другие функции представителей индигенной микробиоты имеют большее значение, чем количественное содержание в биотопе микроорганизмов тех или иных видов [33].

Метабиотики имеют известную химическую структуру, четкие мишени приложения, их лучше дозировать, их безопасность лучше контролировать. Метабиотики лучше абсорбируются, метаболизируются, распределяются по организму, тканям и органам, а также быстрее и в большей степени элиминируются из организма. Как класс метабиотики выделены в практических рекомендациях Всемирной гастроэнтерологической организации (World Gastroenterology Organisation, WGO), в определениях экспертного комитета ФАО и ВОЗ в 2008 г. [33].

В табл. 2 представлены основные свойства метабиотиков и их преимущества [33, 34].

Одним из представителей класса метабиотиков является Бактистатин [33, 35, 36]. В его состав входят активные метаболиты Bacillus subtilis (пробиотическая составляющая), цеолит (энтеросорбент), гидролизат соевой муки (пребиотическая составляющая). В состав Бактистатина входят не сами бактерии Bacillus subtilis, а содержатся только продукты их жизнедеятельности — активные метаболиты, действующие сразу при попадании в кишечник. Комплексный состав Бактистатина позволяет работать сразу в нескольких направлениях:

Бактистатин — комплекс трех дополняющих друг друга природных компонентов, его действие направлено на восстановление собственной нормальной микрофлоры, которая уникальна у каждого человека.

Показаниями для применения Бактистатина являются: нарушения микробиоценоза различного происхождения: вследствие хронических заболеваний органов ЖКТ (синдром раздраженного кишечника, язвенная болезнь, гастриты, хронический панкреатит, гепатиты и др.); после перенесенных острых кишечных инфекций; после и во время (с первого дня!) приема антибиотиков; интоксикации различного генеза (лучевая и химиотерапия при онкологических заболеваниях, соли тяжелых металлов, абстинентный синдром и др.); кожные и аллергические заболевания; иммунодефицитные состояния; гиперхолестеринемия; профилактика осложнений после оперативных вмешательств в абдоминальной хирургии, травматологии, гинекологии; пищевые отравления, острые кишечные инфекции, «диарея путешественников» [37].

Кишечная микробиота играет важную роль в благополучии человеческого организма и активно участвует в развитии широкого спектра заболеваний. Благодаря новым методам исследования функций микробиоты, новым моделям взаимодействия организма человека с микробиотой и новым аналитическим и симуляционным подходам будущие достижения помогут прояснить потенциальную роль микробиоты в механизмах развития различных заболеваний. Критические роли микробиоты человека следует исследовать на гораздо более глубоком уровне, а стратегии диагностики и лечения на основе микробиома будут использоваться для будущей персонализированной медицины. Путем лучшего понимания механизмов и вклада микробиоты в болезни печени удастся разработать новые терапевтические средства и методы коррекции микробиоты для лечения или профилактики заболеваний. Кроме того, в некоторых случаях будет возможно использование микробиома для обнаружения заболеваний ЖКТ до проведения традиционной диагностики. Множество доказательств указывает на то, что микробиота кишечника является природным фактором в метаболизме лекарств. Если мы хотим реализовать видение персонализированной революции в области здравоохранения, мы должны изучать, какую роль играет микробиота в патогенезе различных заболеваний.

Литература

Т. Е. Полунина, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

Микробиота и заболевания печени/ Т. Е. Полунина
Для цитирования: Лечащий врач № 8/2018; Номера страниц в выпуске: 7-14
Теги: желудочно-кишечный тракт, пробиотики, пребиотики, метабиотики

Источник