метронидазол или клотримазол что лучше
Бактериальный вагиноз какая схема лечения?
Здравствуйте, девушка 24 года есть диагноз «бактериальный вагиноз», сдала анализ фемофлор-16, хронические заболевания отсутствуют. подскажите пожалуйста схему лечения по результатам данного анализа. Спасибо
Хронические болезни: Хронические заболевания отсутствуют
На сервисе СпросиВрача доступна консультация гинеколога по любой волнующей Вас проблеме. Врачи-эксперты оказывают консультации круглосуточно и бесплатно. Задайте свой вопрос и получите ответ сразу же!
Здравствуйте!
1й этап ЭЛЬЖИНА Интравагинально, по 1 вагинальной табл. ежедневно, перед сном 9 дней. Вагинальную таблетку следует вводить глубоко во влагалище в положении лежа на спине, после гигиенической обработки наружных половых органов. Перед введением во влагалище таблетку необходимо подержать в холодной кипяченой воде в течение 20–30 с. После введения таблетки следует лежать в течение 10–15 мин.
Метронидазол или клотримазол что лучше
Бактериальный вагиноз и вульвовагинальный кандидоз: оптимальные схемы лечения больных с сочетанной инфекцией
Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2013;13(3): 42-46
Кузнецова И. В. Бактериальный вагиноз и вульвовагинальный кандидоз: оптимальные схемы лечения больных с сочетанной инфекцией. Российский вестник акушера-гинеколога. 2013;13(3):42-46.
Kuznetsova I V. Bacterial vaginosis and vulvovaginal candidiasis: optimal treatment regimens for patients with mixed infection. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2013;13(3):42-46.
Вагиниты являются широко распространенной проблемой и одним из самых частых поводов обращения к акушеру-гинекологу. Среди разнообразных вариантов вагинальной инфекции бесспорными лидерами считаются вульвовагинальный кандидоз (ВВК) и бактериальный вагиноз (БВ), выявляемые соответственно у 17-39% и 22-50% женщин с патологическими выделениями (белями) из влагалища [5]. Распространенность ВВК и БВ чрезвычайно высока. Приблизительно 75% женщин репродуктивного возраста сталкиваются с ВВК, по крайней мере, 1 раз в течение жизни, у 40-45% отмечаются 2 редицива заболевания и более. Большинство случаев ВВК классифицируются как неосложненный кандидоз [8], но примерно у 10% больных ВВК имеет осложненное течение.
Бактериальный вагиноз считается самой частой формой заболеваний влагалища и встречается приблизительно у 30% женщин [4]. При бесспорном инфекционном происхождении ВВК и БВ их заразность для полового партнера не доказана [4, 13], и они не относятся к инфекциям, передаваемым половым путем (ИППП). Тем не менее ряд факторов, связанных с сексуальным поведением, увеличивает риск возникновения этих заболеваний. К ним относятся: начало половой жизни, практика орогенитального секса, смена полового партнера, частое спринцевание влагалища [4].
Проблемы, связанные с ВВК и БВ, доставляют пациенткам множество неудобств, связанных не только с изменением количества и качества влагалищных выделений, но и жжением, раздражением кожи, ощущением сухости, диспареунией, дизурией [5]. Помимо сиюминутного дискомфорта, БВ и ВВК увеличивают риск спонтанного аборта, преждевременных родов, анте- и интранатального инфицирования плода [12, 19, 22], послеродового эндомиометрита, способствуют развитию цервицитов, воспалительных заболеваний органов таза с вовлечением мочевыделительной системы, распространению вирусной инфекции, в том числе ВИЧ и генитального герпеса, гонореи, хламидиоза, трихомониаза, повышают риск воспалительных послеоперационных осложнений [7, 33, 38].
Какие именно причины лежат в основе частых (4 раза в год и более) повторных эпизодов заболевания, до конца не ясно. Системная иммуносупрессия не может служить достаточным обоснованием рецидивирующего ВВК. Это наглядно демонстрируется наблюдениями за ВИЧ-инфицированными больными, у которых колонизация влагалища грибами Candida значительно повышается, но при этом частота рецидивирующего ВВК растет умеренно, намного отставая от роста частоты эпизодов орофарингеального кандидоза [28]. Более вероятно, что рецидивы ВВК обусловливает подавление либо снижение местных защитных иммунорегуляторных механизмов с изменением цитокинового профиля [18]. Существует версия, что причиной симптомных кандидозов является повышенная локальная чувствительность к грибам [15].
Для оценки видового разнообразия бактериальной флоры, обнаруживаемой при БВ, был разработан ДНК-биочип [1], использование которого позволило выявить у 80 женщин с БВ [2] 29 различных видов микроорганизмов, причем чаще всего идентифицировался A. vaginae. Важно, что с наибольшей частотой A. vaginae обнаруживался при длительном рецидивирующем течении заболевания, причем независимо от других БВ-ассоциированных микроорганизмов (G. vaginalis, Mobiluncus spp., Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis) [2]. Хотя A. vaginae обнаруживали в содержимом из влагалища не только при БВ, но и у здоровых женщин, соотношение распространенности A. vaginae среди пациенток с БВ явно выше, чем среди здоровых женщин [1].
Сочетание ВВК и БВ требует одновременного лечения обеих инфекций. Но даже в отсутствие клинических и лабораторных признаков ВВК лечение БВ антибиотиками может привести к развитию симптомов кандидоза в случаях предшествующей колонизации влагалища грибами [30].
Метронидазол назначается в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 7 дней, или 0,75% гель метронидазола 5 г интравагинально 1 раз в день в течение 5 дней, или 2% крем клиндамицина по 5 г интравагинально в течение 7 дней. В качестве альтернативы эти рекомендации предлагают лечение клиндамицином внутрь по 300 мг 2 раза в день 7 дней или свечи клиндамицина по 100 мг интравагинально на ночь 3 суток подряд. Бесспорно, наиболее приемлемой для женщин является самая короткая схема лечения, предполагающая 3-дневный курс клиндамицина в свечах. Что касается назначения одномоментного лечения метронидазолом (внутрь в дозе 2 г), то удобство этой схемы нивелируется относительно низкой эффективностью, и поэтому она в настоящее время не рекомендуется CDC даже в качестве альтернативного варианта [12]. В Европейских рекомендациях [13] по ведению больных с выделениями из влагалища также указано на невысокую эффективность одномоментного применения метронидазола в дозе 2 г при БВ. Согласно Российским рекомендациям [3], предпочтительным методом является местное (интравагинальное) назначение метронидазола или клиндамицина: клиндамицин, крем 2% по 5,0 г интравагинально на ночь, 6 дней; метронидазол, гель 0,75% по 5,0 г интравагинально на ночь, 5 дней. Альтернативная схема подразумевает возможность использования свечей клиндамицина (100 мг) в течение 3 дней. Внутрь 5-нитроимидазолы или клиндамицин рекомендуют назначать только при неэффективности интравагинальной терапии: метронидазол 500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 7 дней; клиндамицин 300 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней; орнидазол 500 мг внутрь в течение 5 дней.
Серьезную проблему представляют резистентные к терапии случаи БВ [40]. В случае неэффективности стандартной терапии метронидазолом возможно ее повторение с увеличением продолжительности, а при повторной неудаче рекомендуют еще одну попытку повторения с предварительным курсом лечения антибиотиками с целью элиминировать сопутствующую аэробную микрофлору, способную снижать эффективность воздействия нитрогруппы 5-нитроимидазолов на анаэробы [12, 13]. Однако целесообразность такого подхода представляется спорной по двум причинам. Во-первых, длительные курсы перорального применения метронидазола плохо переносятся. Во-вторых, причиной отсутствия эффекта от терапии могут быть не аэробные микроорганизмы, а ассоциированные с БВ анаэробы, нечувствительные к нитроимидазолам.
Устойчивостью к метронидазолу могут обладать некультивируемые или труднокультивируемые микроорганизмы, они же и обеспечивают упорное рецидивирующее течение БВ. Повторные эпизоды вагинита наблюдаются у 30% женщин в течение 3 мес после лечения [40]. Серия исследований, проведенных в Австралии, показала, что после перорального применения метронидазола рецидивы БВ в течение 1 года наблюдений отмечались у 58% пациенток [9]. Факторы риска рецидива ассоциировались с наличием БВ в предшествующем анамнезе, регулярной половой жизнью с постоянным партнером, лесбиянством. Использование презерватива не влияло на риск, а гормональная контрацепция имела протективный эффект. При молекулярном анализе некультивируемых организмов авторы исследования обнаружили, что неудачи долговременного эффекта терапии метронидазолом достоверно чаще были связаны с выявлением A. vaginae [10].
Невозможность идентификации некультивируемых микроорганизмов в рутинной практике до начала терапии становится залогом ее неэффективности [7, 11]. Устойчивость A. vaginae к метронидазолу была продемонстрирована неоднократно [14]. В ряде публикаций [7, 41] было показано, что A. vaginae в исследованиях in vitro обладает большей чувствительностью к клиндамицину, чем к метронидазолу. Клинические исследования подтверждают достоверно более высокую эффективность стандартной интравагинальной терапии БВ, ассоциированного с A. vaginae, клиндамицином (2% крем по 5 г интравагинально 6 дней) по сравнению с метронидазолом (0,75% гель по 5 г интравагинально 5 дней, на ночь). Аналогичные результаты были получены в исследованиях, сравнивавших топическую терапию метронидазолом и клиндамицином при БВ, предположительно ассоциированным с морфотипами Mobiluncus [26].
По-видимому, особенности чувствительности микроорганизмов, участвующих в развитии БВ, являются ведущим фактором неэффективности лечения или повышенной частоты рецидивов. Стратегии лечения половых партнеров и реколонизации влагалища лактобациллами не продемонстрировали значимого эффекта по снижению частоты рецидивов и нормализации микробиоты влагалища [6, 40], хотя отдельные исследования по использованию эубиотиков и пробиотиков дают обнадеживающие результаты [24]. В то же время нельзя сбрасывать со счетов участие аэробных микроорганизмов, в том числе грибов, в ухудшении прогноза лечения БВ. Сравнение геля метронидазола и влагалищных таблеток, содержащих метронидазол с нистатином, обнаружило снижение частоты рецидивов при использовании комплексного препарата [27] даже в отсутствие данных об исходной грибковой инфекции.
Таким образом, несмотря на сравнимую эффективность метронидазола и клиндамицина, последний имеет очевидные преимущества в лечении рецидивирующего БВ ввиду более широкого спектра воздействия на микроорганизмы, включая некультивируемые или трудно культивируемые формы. Применение 3-дневного курса вагинальных таблеток клиндамицина сравнимо по эффективности с другими курсами терапии, но кратковременность лечения обеспечивает большую приемлемость метода для пациенток. Однако применение клиндамицина чревато возникновением ВВК, что требует профилактических мер.
Для лечения ВВК предложено несколько групп лекарственных средств местного и системного действия. Эффективность их эквивалентна, как было продемонстрировано в систематическом обзоре 19 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), сравнивавших методы топической и пероральной терапии антимикотиками [25], хотя авторы обзора отметили тенденцию к лучшим отдаленным последствиям проведения пероральной терапии, связанным с меньшей частотой рецидивов [35]. Бесспорным лидером пероральной терапии с хорошим профилем безопасности и эффективности является флуконазол, который при неосложненном кандидозе используется в дозе 150 мг однократно [34].
Наличие рецидивирующего ВВК предполагает продолжительные режимы лечения. Из них наибольшей популярностью в мире пользуется применение флуконазола в дозе 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 мес после первоначального купирования очередного острого эпизода трехкратным приемом 150 мг флуконазола с интервалом 72 ч. По результатам РКИ, 6-месячное использование флуконазола сопровождалось значимо меньшим числом рецидивов после его окончания (9%) по сравнению с плацебо (64%), причем ни одна из пациенток не прекратила лечение из-за побочных эффектов [37]. Несмотря на то что у части больных симптомы ВВК возвращаются через несколько месяцев после окончания лечения, схема супрессивной терапии флуконазолом является на сегодняшний день единственным методом, имеющим доказательную базу эффективности. Для контроля симптомов ВВК в отсутствие достаточного эффекта шестимесячного курса рассматривается возможность его пролонгации до года. Другие лечебные подходы, в том числе использование йогурта, лактобацилл, десенситизация к антигену Candida, низкоуглеводистая диета, пока не подтвердили свою эффективность в клинических исследованиях [31].
Вероятной причиной рецидивов ВВК и/или устойчивости к терапии являются особенности возбудителя инфекции. Известно, что чувствительностью к азоловым антимикотикам обладает C. albicans, самый частый возбудитель ВВК. Candida не-albicans отличается устойчивостью к большинству антимикотических средств, и лечение таких больных всегда представляет большую проблему. В США и Европе эта проблема разрешается с помощью 2-недельного курса желатиновых вагинальных капсул, содержащих 600 мг борной кислоты, к такому виду терапии чувствительна C. glabrata, самый распространенный не-albicans возбудитель [36]. Еще один способ терапии предлагает местное использование амфотерицина В (свечи 50 мг) изолированно или в комбинации с флуцитозином в течение 14 дней [29]. К сожалению, в России эти методы лечения недоступны, поэтому в отечественной клинической практике задача элиминации устойчивых возбудителей может решаться только с помощью повышения дозы азоловых антимикотиков.
Планирование лечения ВВК и БВ, а также микстинфекции, должно базироваться на доказательных данных эффективности схем лечения. Метронидазол и клиндамицин при БВ, пероральные и топические антимикотики при ВВК доказали свою сравнимую эффективность и могут назначаться как средства равного выбора первой линии терапии. Но при повторных эпизодах вагинитов или микстинфекции следует вспомнить об особенностях возбудителей БВ и ВВК, предрасполагающих к формированию хронических форм заболеваний. Учитывая сложности диагностики причины БВ и прогноза течения ВВК, в подобных ситуациях оптимальным режимом терапии может стать назначение клиндамицина, перекрывающего широкий спектр некультивируемых анаэробов, в виде местной терапии и флуконазола как средства профилактики и лечения ВВК. Трехдневный курс клиндамицина с однократным приемом флуконазола, безусловно, может считаться наиболее приемлемым вариантом терапии для пациенток.
Современные представления о лечении урогенитального кандидоза
Урогенитальный кандидоз — это грибковое заболевание слизистых оболочек и кожи мочеполовых органов, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida. В настоящее время описано более 170 биологических видов дрожжеподобных грибов, из них возбудителями урог
Урогенитальный кандидоз — это грибковое заболевание слизистых оболочек и кожи мочеполовых органов, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida.
В настоящее время описано более 170 биологических видов дрожжеподобных грибов, из них возбудителями урогенитального кандидоза являются: C. albicans — в 80% (за рубежом — в 45–70%), C. glabrata — в 15–30%, C. tropicalis, C. krusei, C. parapsilosis — в 4–7% случаев.
Заболевание поражает и мужчин и женщин, однако чаще встречается у женщин репродуктивного возраста. По распространенности кандидозный вульвовагинит стоит на втором месте среди всех вульвовагинальных инфекций. Пик заболеваемости отмечается в 20–45 лет.
Половой путь передачи инфекции встречается в 30–40% случаев. Чаще (60–70%) заболевание обусловлено эндогенной инфекцией. При беременности заболеваемость возрастает на 10–20%, риск передачи инфекции новорожденному в родах составляет примерно 70–85%.
К факторам риска обычно относят беременность, применение гормональной контрацепции и заместительной гормонотерапии (особенно гормональными препаратами первого поколения), длительное и бессистемное использование антибиотиков, иммунодепрессантов, цитостатиков и некоторых других препаратов. Однако необходимо отметить, что антибактериальные средства выступают как фактор риска только на фоне существующего кандидоносительства и их влияние кратковременно. Нарушения углеводного обмена, обусловленные сахарным диабетом, способствуют упорному течению урогенитального кандидоза с частыми рецидивами, плохо поддающимися терапии.
Иммунодефицитные состояния, системные заболевания, приводящие к иммунной недостаточности, также провоцируют возникновение и рецидивы урогенитального кандидоза. Особенно тяжело протекает кандидаинфекция у ВИЧ-инфицированных пациентов. Нередко в терминальной стадии СПИДа развивается генерализованная кандидаинфекция.
К основным патогенетическим факторам традиционно относят дисбаланс микрофлоры влагалища, повышение концентрации эстрогена и прогестинов в тканях, нарушение местного иммунитета половых путей.
Вульвовагинальный кандидоз — наиболее часто употребляемое название заболевания, поскольку его основными клиническими проявлениями являются вульвит и вагинит. Однако по локализации выделяют также кандидозный цервицит, кольпит, уретрит, бартолинит. По характеру течения заболевания различают:
Острый генитальный кандидоз характеризуется ярко выраженной воспалительной картиной. Основные жалобы и симптомы при кандидозном вульвовагините — зуд и жжение, постоянные или усиливающиеся во второй половине дня, вечером, ночью, после длительной ходьбы, а у пациентов с атопической предрасположенностью — под действием множества разных факторов. В области вульвы и половых губ зуд, как правило, интенсивный, сопровождается расчесами. Сильный, постоянный зуд нередко ведет к бессоннице, неврозам. Чувство зуда и жжения, боли, особенно в области расчесов, препятствует мочеиспусканию и может приводить к задержке мочи. Болезненность и чувство жжения во влагалище усиливаются во время коитуса и приводят к появлению страха перед половым сношением и расстройству половой жизни (диспареунии).
Следующий симптом — лейкорея. Бели не обильны, белого цвета, густые (сливкообразные) или хлопьевидные, творожистые, пленчатые, имеют нерезкий, кисловатый запах. Редко бывают водянистыми, с творожисто-крошковатыми вкраплениями. Могут отсутствовать полностью.
При поражении близлежащих кожных покровов отмечаются гиперемия, мацерация кожи, отдельные пустулезные элементы, зуд в области заднего прохода.
У пациентов, имеющих предрасположенность, кандидоз нередко рецидивирует, т. е. наблюдаются возвраты болезни после полного угасания клинических проявлений и восстановления нарушенных функций слизистой в процессе лечения. Если такие рецидивы наблюдаются не менее 4 раз в год, то заболевание классифицируется как хронический рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз. Тактика лечения в этом случае отличается от таковой при спорадических эпизодах.
Другая форма течения хронической инфекции — персистирующий вульвовагинальный кандидоз, при котором клинические симптомы сохраняются постоянно и лишь несколько стихают после лечения. Рецидивы следует отличать от обострений, которые развиваются не после болезни, а на фоне сохраняющейся клинической симптоматики. Разумеется, и подход к лечению в этом случае несколько иной, чем при других формах.
Если ранее хронизацию и рецидивирование заболевания объясняли реинфицированием (либо эндо-, либо экзогенным), то в настоящее время причиной этих явлений считают состояние макроорганизма, так как постоянно выделяется один и тот же штамм гриба.
В зарубежной литературе нередко употребляют термины «осложненный» и «вторичный» вульвовагинальный кандидоз. К осложненному относят как хронические формы, так и нетипичную этиологию, выраженные клинические проявления, течение на фоне тяжелых предрасполагающих состояний (сахарный диабет, рак, болезни крови, иммунодефицит, в том числе ВИЧ-инфекция), т. е. случаи, плохо поддающиеся терапии.
К вторичному вульвовагинальному кандидозу обычно относят случаи возникновения инфекции на фоне существующего неинфекционного поражения половых органов при красном плоском лишае, болезни Бехчета, пемфигоиде.
Как правило, симптомы кандидоза развиваются быстро, за неделю до менструации и несколько стихают во время менструации. При хронической персистирующей форме нарастает их интенсивность.
В плане дифференциальной диагностики схожие симптомы имеют две другие наиболее частые инфекции влагалища — бактериальный вагиноз и трихомониаз.
Симптомы бактериального вагиноза, как правило, возникают в первую неделю менструального цикла и самостоятельно проходят в середине цикла. Рецидив бактериального вагиноза иногда следует за рецидивом вагинального кандидоза.
Для острого трихомониаза характерны зуд и более выраженное жжение. Выделения, как правило, более обильные, жидкие, пенистые.
Микроскопия нативного препарата или окрашенного мазка — наиболее простой и доступный метод выявления гриба, его мицелия и спор. Культуральная диагностика рекомендуется лишь в некоторых случаях:
Противокандидозные препараты включают:
Большинство случаев вульвовагинального кандидоза поддается терапии местными противогрибковыми средствами и антисептиками.
Преимуществом местных средств является безопасность, так как системная абсорбция практически невелика, в то же время создаются очень высокие концентрации антимикотика непосредственно в области поражения, т. е. на поверхности слизистой.
Вагинальные кремы рекомендуются для лечения вульвитов, таблетки и суппозитории — вагинитов.
При лечении беременных женщин местные антимикотики по показаниям можно назначать только во II и III триместрах. Системные антимикотики при беременности не рекомендуются.
Довольно часто при кандидозном вульвовагините отмечаются сопутствующие инфекции или нарушение влагалищного микробиоценоза. В таких случаях используются комбинированные препараты, которые отличаются высокой клинической эффективностью и могут с успехом применяться в терапии вульвовагинитов смешанной этиологии. Среди таких препаратов наибольшей популярностью пользуются:
Однако за рубежом комбинированные формы не рекомендуются к применению, так как, по мнению некоторых исследователей, они ухудшают фармакокинетику за счет конкуренции составляющих комбинированного препарата. В таких случаях предпочтение отдается сочетанию местного лечения с системным.
В терапии вульвовагинального кандидоза используются также местные антисептики:
При выраженном вульвите назначают теплые ванночки с содой и местные кортикостероидные кремы I и II классов. Отличных результатов в ходе терапии удается достигнуть, применяя при выраженном вульвите крем травокорт, который содержит антимикотик изоконазол в сочетании с кортикостероидом II класса дифлукортолона-21-валератом. Такое оптимальное сочетание позволяет быстро купировать симптомы у женщин и особенно у мужчин. Этот крем удобен в применении, так как назначается всего 1 раз в сутки (на ночь) у женщин и 2 раза (утром и вечером) — у мужчин. Травокорт не имеет запаха и не пачкает белье.
Высокоактивные кортикостероидные мази III и IV классов не рекомендуются, так как могут привести к обострению, усилению симптомов. Патогенетическая терапия включает также использование антигистаминных препаратов и кетотифена.
В упорных случаях и при диссеминированном кандидозе предпочтение отдается системной терапии, а в ряде случаев — сочетанию системного и местного лечения.
Препараты флуконазола являются «золотым стандартом» в лечении больных кандидозом. Для терапии данной патологии также применяются итраконазол и кетоконазол.
При беременности и лактации использовать системные препараты не рекомендуется, а существующие в некоторых работах ссылки на положительные результаты не доказаны достаточным количеством наблюдений и научных исследований.
Продолжительность системной терапии при неосложненном вульвовагинальном кандидозе минимальна (однократный прием, или прием пероральных препаратов не более 5 дней).
Общей рекомендацией по лечению осложненных форм является удлинение курса терапии (объем местной и системной терапии увеличивается вдвое).
На основании собственного опыта нами предложены схемы терапии неосложненного и осложненного вульвовагинального кандидоза (табл.).
Наши наблюдения свидетельствуют о том, что наиболее адекватными являются методы профилактики рецидивов при помощи как местных, так и системных препаратов.
Лечение хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза
Лечение персистирующего вульвовагинального кандидоза
Начальный курс проводится такой же, как при хроническом рецидивирующем кандидозе. Поддерживающая терапия состоит в постоянном приеме противокандидозных препаратов: флуконазол (микофлюкан), таблетки по 150 мг,1–2 раза в месяц в течение 12–24 мес.
В лечении устойчивого к антимикотикам кандидоза, если терапия оказалась неэффективной, требуется повторно подтвердить диагноз, производя посев и выделение возбудителя с последующим определением его вида и чувствительности к противогрибковым препаратам. Выбор системного или местного антимикотика и его дозы далее осуществляется в соответствии с результатами исследования.
После повторного подтверждения диагноза возможен переход на местную терапию антимикотиками или антисептиками, назначаемыми в высоких дозах, часто и длительными курсами.
Целесообразно также использование витаминных комплексов, содержащих биотин.
Н. В. Кунгуров, доктор медицинских наук, профессор
Н. М. Герасимова, доктор биологических наук, профессор
И. Ф. Вишневская
Уральский НИИ дерматовенерологии и иммунопатологии Минздрава России, г. Екатеринбург