Клиническая эффективность масляной кислоты и инулина в купировании болевого синдрома у пациентов с синдромом раздраженной кишки
Представлены результаты проспективного сравнительного исследования по применению стандартной терапии и в комбинации с препаратом масляной кислоты у больных синдромом раздраженного кишечника. Получены данные о значительно большей эффективности комбинации с
This paper presents the results of a prospective comparative study on the application of the standard therapy combined with butyric acid preparation in patients with IBS. The data obtained show significantly more efficiency of combination of standard therapy and butyric acid preparation in respect of complete relief and intensity of abdominal pain, diarrhea.
Синдром раздраженной кишки (СРК) представляет собой функциональное расстройство кишечника, при котором боль или дискомфорт в животе связаны с актом дефекации или изменениями его частоты [1].
Абдоминальная боль является обязательным элементом клинической картины СРК. У 80% пациентов боль в животе является причиной обращения к врачу [2], у 70% — ведущей причиной, приводящей к снижению качества жизни [3].
Согласно Римским критериям III для купирования боли при СРК применяются различные группы спазмолитиков. На основании метаанализа 22 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (n = 1778), посвященных изучению эффективности двенадцати спазмолитических препаратов для лечения абдоминальной боли у больных СРК (циметропия бромид, гиосцина бутилбромид, тримебутина малеат, мебеверина гидрохлорид, альверина цитрат, отилония бромид, дицикловерина гидрохлорид, пирензипин, прифиния бромид, пропинокс и росиверин), было показано, что эффективность данной группы препаратов составляет 53–61% (эффективность плацебо 31–41%, p
* ФГБУ ДПО ЦГМА УД Президента РФ, Москва
** ФБУЗ Лечебно-реабилитационный центр Минэкономразвития России, Москва
*** ФГБУ «Объединенная больница с поликлиникой» УД Президента РФ, Москва
Масляная кислота для кишечника для чего назначают
Масляная кислота является природной жирной кислотой с короткой цепочкой, которая образуется в толстом кишечнике в результате активности кишечной микрофлоры, ферментирующей пищевые волокна и неперевариваемые углеводы. Основными продуцентами масляной кислоты являются не бифидо- и лактобактерии, а анаэробные бактерии видов Eubacterium rectale, Eubacterium ramulus, Eubacterium hallii, Roseburia cecicola, Roseburia faecis, Faecalibacterium prausnitzii и Coprococcus, а также фузобактерии, непатогенные виды клостридий.
Faecalibacterium prausnitzii – важнейший продуцент масляной кислоты в толстой кишке
У здоровых людей кишечная продукция масляной кислоты достигает 5 г/день, демонстрируя значительное снижение концентрации от слепой кишки до нисходящей ободочной кишки.
Основная функция масляной кислоты – это снабжение эпителия толстой кишки энергией для улучшения метаболизма, контроля нормального развития клетки и усиления защитной роли в отношении заболеваний толстого кишечника.
ОСНОВНЫЕ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ В ПОДДЕРЖАНИИ НОРМАЛЬНОГО ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ТОЛСТОГО КИШЕЧНИКА
Масляная кислота играет ключевую роль в обеспечении клеток кишечника энергией и является для них основным и более предпочтительным, чем глюкоза и другие субстраты, источником энергии (обеспечивает 70% потребности в энергии.
Масляная кислота контролирует рост и нормальное развитие клеток кишечника, способствуя правильному созреванию здоровых клеток. Рост опухолевых клеток масляная кислота тормозит, стимулируя их гибель.
Масляная кислота регулирует обмен воды и электролитов, стимулируя всасывание воды и электролитов. Показано, что дефицит масляной кислоты играет ключевую роль в развитии диареи, вызванной антибиотиками.
Масляная кислота поддерживает целостность слизистого кишечного барьера, стимулируя выработку защитной слизи и антимикробных белков, а также усиливает плотность контактов эпителия кишечника между собой. Тем самым, предотвращается транслокация (перемещение) бактерий из просвета кишечника во внутреннюю среду организма.
Масляная кислота оказывает противовоспалительное действие, стимулируя образование противоспалительных веществ, и предотвращая образование факторов воспаления. Противоспалительное действие масляной кислоты было показано при различных воспалительных процессах в толстом кишечнике.
Масляная кислота за счет регуляции рН (создает слабокислую среду) способствует созданию благоприятных условий для роста собственной полезной микрофлоры и неблагоприятных для условно-патогенной и патогенной микрофлоры.
Таким образом, масляная кислота играет ключевую в физиологии эпителия кишечника, являясь не только источником энергии, но и влияет на широкий спектр клеточных функций, поддерживая кишечный гомеостаз. Биологическая важность масляной кислоты подтверждается тем фактом, что многие заболевания кишечника, такие как воспалительные заболевания кишечника, нарушения его моторики и функций, опухоли толстой кишки, диарея на фоне антибактериальной терапии и др., часто сопровождаются сниженной концентрацией масляной кислоты в толстой кишке. Поэтому восстановление достаточного количества бутирата в толстой кишке рассматривается на сегодняшний день как эффективный способ поддержания гомеостаза и эубиоза толстой кишки, а также для лечения и профилактики заболеваний толстой кишки.
Физиологические и фармакологические эффекты масляной кислоты и области клинического применения.
Эффективность масляной кислоты и инулина у больных синдромом раздраженного кишечника: результаты многоцентрового исследования
В статье приведены результаты многоцентрового постмаркетингового рандомизированного проспективного сравнительного исследования по изучению эффективности препарата масляной кислоты и инулина у больных с различными вариантами синдрома раздраженного кишечник
The article presents the results of multicenter post-marketing randomized comparative prospective study of the efficacy of butyric acid and inulin in patients with different types of irritable bowel syndrome in the complex therapy.
Интерес к синдрому раздраженного кишечника (СРК) не снижается на протяжении десятков лет, поскольку данное состояние является самой распространенной формой функциональных заболеваний кишечника [1], опережая другие клинические варианты: функциональный запор, функциональную диарею, функциональный метеоризм и неспецифические функциональные расстройства кишечника.
В развитых странах распространенность СРК достигает 20%, затрагивая самый активный трудоспособный возраст 25–50 лет [2]. Обилие и разнообразие жалоб и клинических форм заболевания, динамика клинических симптомов у одного больного на протяжении нескольких лет наблюдения требуют большого количества лекарственных препаратов, а также дорогостоящих и не всегда обоснованных диагностических исследований и госпитализации. В результате прямые и косвенные затраты на больных СРК в развитых странах достигают миллиарда долларов [3, 4]. Снижение качества жизни при отсутствии тяжелой соматической патологии ведет к низкой работоспособности и частым пропускам работы, при этом более низкие показатели качества жизни отмечены у женщин и пациентов пожилого и старческого возраста с длительным анамнезом заболевания [5, 6].
Согласно Римским критериям IV [7] диагноз СРК устанавливается по клиническим симптомам: наличие болевого абдоминального синдрома, связанного с изменениями частоты и консистенции стула, проявляющимися преобладанием диареи (СРК-Д), либо запора (СРК-З), либо чередованием запора и диареи — смешанный тип СРК (СРК-С). Основным патофизиологическим механизмом в формировании клинических проявлений СРК является нарушение нейрогуморальной регуляции в системе «головной мозг — кишечник» [8–10], сопровождающееся висцеральной гиперсенситивностью и моторными нарушениями кишечника [11]. Публикации последнего десятилетия демонстрируют признаки воспалительных изменений в слизистой оболочке кишечника (low-grade inflammation) в виде гиперплазии энтерохромаффинных клеток с гиперпродукцией панкреатического пептида YY, серотонина и других биологически активных веществ и инфильтрацией слизистой оболочки кишки иммунокомпетентными клетками: макрофагами, плазмоцитами, лимфоцитами [12, 13]. Эти процессы одновременно протекают с качественными и количественными изменениями кишечной микробиоты [14–17], что ставит новые вопросы о разграничении функциональной и органической патологии и побуждает искать новые патофизиологически обоснованные подходы к лечению.
Одной из таких возможностей патогенетического лечения СРК с несколькими точками приложения является применение масляной кислоты в дополнение к стандартной симптоматической терапии. Масляная кислота (бутират) — короткоцепочечная жирная кислота (КЦЖК), естественный метаболит, синтезируемый нормальной сахаролитической микрофлорой толстой кишки. Бутират не только является основным источником энергии для кишечного эпителия, но и регулирует пролиферацию и дифференцировку колоноцитов, водно-электролитный баланс кишечника, обладает противовоспалительным действием, снижает висцеральную гиперчувствительность [18] (рис. 1).
.png)
Кроме того, недавние исследования продемонстрировали значительное достоверное снижение количества бактерий, образующих масляную кислоту (бутират), у пациентов с СРК с диареей и СРК смешанного типа, что соотносилось с большей выраженностью клинических симптомов у этих больных — абдоминальной боли и диареи [19].
В связи с этим применение препарата масляной кислоты (Закофальк) при СРК представляется перспективным и может повысить эффективность стандартной симптоматической терапии.
Цели исследования
Целью настоящего исследования было оценить безопасность и эффективность препарата масляной кислоты и инулина Закофальк у больных с различными вариантами СРК в составе комплексной терапии.
Материал и методы исследования
По единому протоколу исследования в различных медицинских центрах 10 городов Российской Федерации (Москва, Зеленоград, Королев, Казань, Санкт-Петербург, Ярославль, Екатеринбург, Томск, Красноярск, Краснодар) проведено проспективное сравнительное рандомизированное исследование по изучению эффективности препарата масляной кислоты и инулина Закофальк у больных СРК.
В исследование включались пациенты в возрасте старше 18 лет с жалобами на боль в животе, связанную с дефекацией и ассоциированную с изменением частоты и/или формы стула (критерии СРК согласно Римским критериям IV [7]).
Критерии исключения: немотивированное похудание, гематохезия, ночные симптомы, наличие симптомов менее 3 месяцев до включения в исследование, органические заболевания желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь, воспалительные заболевания кишечника, билиарная патология), тяжелая сопутствующая патология сердечно-сосудистой и дыхательной систем, онкологические заболевания.
На первом этапе исследования у амбулаторных больных проводился сбор анамнеза, оценка состояния. Выполнялись необходимые диагностические мероприятия (общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови). При заполнении индивидуальной регистрационной карты больному разъяснялись правила ведения дневника. Оценка стула осуществлялась больным по Бристольской шкале, оценка абдоминального болевого синдрома и метеоризма — по 11-балльной визуально-аналоговой шкале (ВАШ) от 0 до 10. Базовое лечение назначалось в зависимости от варианта СРК: миотропные спазмолитики и средства для восстановления частоты и характера стула. Миоспазмолитики (тримебутин 600 мг в сутки или дюспаталин 400 мг в сутки) отменялись после купирования болевого синдрома (не менее 7 дней без боли). У больных СРК с преобладанием диареи допускался разовый прием 2 мг лоперамида. Больным с СРК с преобладанием запоров рекомендовали прием Мукофалька (от 2 до 6 пакетиков в сутки в зависимости от тяжести запора).
В основной группе наблюдения на 30 дней исследования в дозе 3 таблетки в сутки за 20–30 мин до еды назначался Закофальк NMX — комбинированный препарат масляной кислоты и пребиотика инулина с постепенным высвобождением активных веществ в толстой кишке.
Каждый пациент, помимо ежедневного заполнения дневника наблюдения с отметкой о боли (да/нет), метеоризма (да/нет), количества дефекаций за день и характера стула по Бристольской шкале, один раз в неделю оценивал интенсивность боли в животе и метеоризма по 11-балльной ВАШ.
Проведено лечение 198 больных, три анкеты отбракованы из-за несоответствия протоколу исследования (в исследование не включены).
.gif)
.gif)
Средний возраст 36,7 ± 6,9 года. Среди пациентов преобладали женщины — 135, мужчины — 63, что соответствует общемировым тенденциям [20, 21] (рис. 2).
Пациенты распределялись следующим образом: СРК-Д — 102 человека, СРК-З — 64 человека, СРК-С — 32 человека (рис. 3).
Группу контроля составили 86 пациентов с СРК. Группы сопоставимы по гендерному и возрастному составу (табл. 1).
Статистическая обработка данных
Для сравнения групп по количественным признакам применялся метод описательной и непараметрической статистики — U-критерий Манна–Уитни, соотношение межгрупповой и внутригрупповой дисперсий определялось при помощи F-критерия Фишера. Полученные результаты оценивались как статистически достоверные при значениях р
* ФБГОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва
** ФГБУ НМЦХ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
*** ФГКУ ГВКГ им. Н. Н. Бурденко Минобороны России, Москва
**** Семейная медицинская клиника «Детство плюс», Зеленоград
# «Медицинская клиника В. Морозова», Зеленоград
## ГБУЗ ГП № 201 филиал № 2, Зеленоград
### МБУЗ ГБ № 2, Королев
#### МЦ «Звезда», Казань
& МЦ «Будь здоров», Казань
&& МЦ «Современные медицинские технологии», Санкт-Петербург
&&& ГАУЗ ЯО ПК № 2 КБ № 9, Ярославль
&&&& ГБКУЗ ЯО ГБ им. Н. А. Семашко, Ярославль
@ ООО «Городская больница № 41», Екатеринбург
@@ ООО «КЛДЦ», Томск
@@@ КГБУЗ КМКБ № 20 им. И. С. Берзона, Красноярск
@@@@ МБУЗ «Городская поликлиника № 11», Краснодар
Эффективность масляной кислоты и инулина у больных синдромом раздраженного кишечника: результаты многоцентрового исследования/ С. В. Левченко, И. А. Комиссаренко, А. А. Голохвастова, Е. В. Мороз, Л. Н. Павлова, Л. И. Лесняк, Т. М. Назаркина, Ю. В. Сергеева, Н. Э. Белянская, А. М. Фазылзянов, Л. И. Володавчик, О. Ю. Мищерина, Е. Н. Борисова, Д. А. Титов, В. С. Петракова, Н. Л. Гигилева, Т. Е. Раменская
Для цитирования: Лечащий врач № 2/2018; Номера страниц в выпуске: 53-60
Теги: масляная кислота, инулин, абдоминальная боль
Эффективность применения комбинированного препарата масляной кислоты у пациентов с синдромом раздраженного кишечника
Представлены результаты проспективного сравнительного клинического исследования для оценки эффективности и безопасности применения комбинированного препарата масляной кислоты у пациентов с синдромом раздраженного кишечника. Показана значимая эффективнос
The article presents the results of the prospective comparative clinical study aimed to evaluate the efficacy and safety of combined butyric acid preparation in patients with irritable bowel syndrome. The study demonstrated significantly higher efficiency of the complex therapy, including combined preparation of butyric acid and standard therapy, compared to standard therapy only.
Среди функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта в последние годы наибольший интерес исследователей вызывает синдром раздраженного кишечника (СРК). Распространенность СРК в различных географических регионах значительно варьирует от 10% до 25%, составляя в среднем около 11% [1].
Пациенты с СРК составляют значимую долю на приеме у врача общей практики и гастроэнтеролога (от 30% до 50%) [1]. В основном обращаются к врачам тяжелые и средней степени тяжести пациенты с СРК, которые проходят многочисленные обследования для исключения органической патологии, характеризуются отчетливым снижением качества жизни и психоэмоциональными расстройствами.
Согласно критериям Римского консенсуса ΙΙΙ пересмотра (2006 г.) синдром раздраженного кишечника определялся как функциональное кишечное расстройство, при котором дискомфорт или боль в животе уменьшаются после дефекации, связаны с изменением частоты и консистенции стула, возникают не менее 3 дней в месяц на протяжении 3 месяцев при общей продолжительности жалоб не менее 6 месяцев [2].
На Американской гастроэнтерологической неделе, проходившей в Сан-Диего с 22 по 24 мая 2016 г., были озвучены новые критерии функциональных нарушений (Римские критерии ІV) [3, 4]. Из диагностических критериев СРК удалено такое понятие, как «дискомфорт». В новых критериях фраза «улучшение после дефекации» изменена на «абдоминальная боль, связанная с дефекацией». Кроме того, в определении СРК изменена частота абдоминальной боли — для постановки диагноза СРК пациент должен испытывать абдоминальную боль по меньшей мере 1 день в неделю в течение 3 последних месяцев [3, 4].
Истинная природа СРК остается до конца неясной. Целый ряд факторов самостоятельно или в сочетании друг с другом приводят к развитию СРК. Наибольшее число исследователей сходятся во мнении о важной роли психоэмоционального стресса в развитии СРК. В Римских критериях ІV предложен новый термин «нарушения цереброинтестинального взаимодействия» [3, 4].
В патогенезе СРК одним из ключевых звеньев является формирование висцеральной гиперчувствительности (ВГЧ). В развитии ВГЧ и восприятии боли участвуют многочисленные молекулярные медиаторы и рецепторы [5]. Недавно были описаны новые рецепторы, участвующие в формировании реакций ВГЧ — N-метил-D-аспартат-рецепторы (NMDA) в головном мозге, спинном мозге и энтеральной нервной системе. Показано значительное усиление активности NMDA слизистых оболочек кишечника у пациентов с СРК по сравнению с контролем, а также статистически значимая корреляция с выраженностью абдоминальной боли [6].
Результаты последних экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о роли слабовыраженного воспаления в патогенезе СРК.
Показано снижение плотности и активности энтероэндокринных клеток, выделяющих различные сигнальные вещества, такие как серотонин, мелатонин, а также цитокины, что может приводить к нарушению моторики кишечника и формированию повышенной висцеральной чувствительности [7].
Кроме того, у пациентов с СРК отмечается сдвиг в сторону повышения продукции провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α), интерлейкинов — ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-1β и снижение уровня противовоспалительного цитокина — ИЛ-10 в системном кровотоке [8].
В последнее время авторы придают значение окислительному стрессу в развитии СРК. При СРК показано снижение концентрации ферментов-антиоксидантов, в том числе ферментов системы глутатиона, и, напротив, повышение показателей перекисного окисления липидов [9].
Микробиоценоз кишечника играет важную роль в развитии СРК. Показана взаимосвязь микрофлоры, иммунной системы и ноцицептивной системы кишечника [10]. В связи с нарушением процессов кишечной ферментации дисбиоз кишечника рассматривается как потенциальный этиологический механизм при СРК [11].
Медикаментозная терапия СРК складывается из назначения препаратов, применяемых для купирования: болевого абдоминального синдрома, метеоризма, cиндрома диареи и запора, и назначается с учетом преобладания тех или иных синдромов. Патогенетически оправданным, необходимым условием купирования боли является назначение спазмолитических лекарственных средств [12]. В то же время удовлетворенность пациентов с СРК лечением недостаточна.
В последние годы появились принципиально новые группы лекарственных средств, активно воздействующие на ключевые звенья патогенеза СРК. В частности, экспериментально и клинически был показан эффект масляной кислоты.
В настоящее время применение масляной кислоты в качестве лекарственного средства для снижения висцеральной чувствительности запатентовано в Евросоюзе. В России зарегистрирован препарат Закофальк, содержащий 250 мг бутирата с таргетной доставкой в толстую кишку путем использования специальной технологии замедленного высвобождения (мультиматриксная основа), а также 250 мг инулина — водорастворимого пищевого волокна, подвергающегося бактериальному гидролизу толстокишечной микрофлорой с высвобождением дополнительного количества бутирата [13].
Масляная кислота в норме образуется в толстой кишке в результате расщепления нормальной микрофлорой кишки неперевариваемых углеводов, поступающих вместе с пищей. Основная функция масляной кислоты — снабжение энергией клеток слизистой оболочки толстой кишки и поддержание их в здоровом функциональном состоянии. Масляная, уксусная и пропионовая кислоты составляют приблизительно 83% от короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) в толстой кишке [14]. Концентрация этих кислот в просвете кишечника колеблется от 60 ммоль/кг до 150 ммоль/кг [15]. Предпочтительным источником бутирата является хорошо сбалансированная диета, богатая пробиотиками, пребиотиками и клетчаткой. В производстве бутирата участвуют следующие виды бактерий: Eubacterium spp., Fusobacterium spp., Butyrivibrio spp., Megasphaera elsdenii, Mitsuokella multiacida, Roseburia intestinalis, и Faecalibacterium prausnitzii, а также непатогенные виды клостридий [16].
Нами проведено проспективное интервенционное исследование с целью оценки клинической эффективности препарата Закофальк в составе комплексной терапии различных вариантов СРК.
Задачами исследования были оценка эффективности препарата Закофальк по влиянию на основные синдромы (болевой, синдром диареи/запора, синдром метеоризма), а также переносимости и безопасности препарата.
Материалы и методы исследования
Проспективное интервенционное исследование проведено в двух медицинских центрах г. Иркутска: поликлиническое отделение Клиник ГБОУ ВПО Иркутский Государственный медицинский университет Минздрава России и ООО Медицинский центр «Виктория». В исследование было включено 63 амбулаторных пациента с СРК.
Диагноз СРК ставили согласно Римским критериям ІІІ (2006 г.) при исключении органической патологии органов желудочно-кишечного тракта. Кроме того, критериями исключения являлись тяжелая соматическая патология (сердечно-сосудистая патология, дыхательная недостаточность и др.); онкологическая патология любой локализации.
Все пациенты с СРК были разделены на две основные группы в зависимости от проводимой терапии: 1-я группа — 31 пациент с различными вариантами СРК на фоне стандартной терапии в комбинации с приемом препарата Закофальк и 2-я группа — 32 пациента с различными вариантами СРК на фоне стандартной терапии (рис. 1). Стандартная терапия включала: при CРК с преобладанием запора — миотропные спазмолитики в терапевтических дозах, препарат Мукофальк 2–6 пакетиков в сутки (в зависимости от тяжести запора); при CРК с преобладанием диареи — миотропные спазмолитики и лоперамид в терапевтических дозах. По данным Кохрановсого обзора наиболее эффективными спазмолитическими препаратами для купирования боли являются пинаверия бромид и тримебутин [17].
.gif)
Результаты исследования
Из исследования выбыли 3 пациента: 2 из 1-й группы (прекратили прием препаратов) и 1 пациент из 2-й (не явился на второй визит). Таким образом, оценка эффективности препарата Закофальк в составе комплексной терапии проведена у 29 пациентов с СРК 1-й группы (из них у 14 диагностирован вариант СРК с запором, у 15 — СРК с диареей) в сравнительном аспекте с 31 пациентом 2-й группы на фоне стандартной терапии (из них у 16 — вариант СРК с запором, у 15 — СРК с диареей) (рис. 1).
После проведенного лечения в обеих группах пациентов с СРК с диареей отмечено уменьшение болевого синдрома, урежение стула, уменьшение метеоризма и чувства неполного опорожнения. В 1-й группе болевой синдром был полностью купирован у 12 пациентов (80%), в то время как во второй группе полное исчезновение болевого синдрома отметили 6 пациентов (40%) (p 0,05), стул после проведенного лечения соответствовал 3–4 типу по Бристольской шкале кала.
На первом приеме вздутие живота отмечено у 10 пациентов (67%) с СРК 1-й группы с преобладанием диареи, из них после лечения метеоризм прошел у 8 (80%). Во 2-й группе симптом вздутия живота отмечали 9 (60%) пациентов с СРК с преобладанием диареи, из них метеоризм купирован у 7 (78%), что статистически незначимо.
После лечения вздутие живота прошло у пациентов с СРК с запором: в 1-й группе — у 8 из 14 пациентов (57%), во 2-й группе — у 8 из 16 (50%) (p > 0,05). В обеих группах у пациентов с СРК с запором чувство неполного опорожнения прошло после лечения: в 1-й группе — у 11 пациентов (79%), во 2-й группе — у 12 (75%) (p > 0,05).
Побочных действий препарата Закофальк не было отмечено ни у одного пациента.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что препарат Закофальк является эффективным препаратом в комплексной терапии пациентов с СРК: эффективно купирует болевой синдром при различных вариантах СРК; при СРК с диареей нормализует стул (уменьшает частоту и нормализует консистенцию); побочные действия при применении препарата Закофальк отсутствовали.
Обсуждение результатов исследования
Эффективное купирование абдоминального болевого синдрома при применении в комплексной терапии препарата Закофальк у пациентов с СРК, очевидно, связано со снижением ВГЧ под влиянием масляной кислоты и ее противовоспалительными свойствами. Основными механизмами снижения ВГЧ на фоне терапии масляной кислотой являются увеличение высвобождения 5-гидрокситриптамина, инактивация масляной кислотой активности TRPV1-рецепторов в слизистой оболочке толстой кишки, а также ингибирование гистондезацетилазы (НDaС) [17–19].
Исследование S. A. Vanhouten и соавт. с участием здоровых добровольцев продемонстрировало дозозависимый эффект влияния бутирата на ВГЧ [20].
Снижение ВГЧ непосредственно связано с противовоспалительными свойствами бутирата. Так, было показано, что масляная кислота оказывает прямое противовоспалительное действие как in vitro, так и in vivo, местно ингибируя медиаторы воспаления в эпителии кишечника. Была зарегистрирована способность бутирата уменьшать концентрацию провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-8 и ФНО-α, а также оксида азота, интерферона-гамма, ИЛ-2, ИЛ-12, в то же время повышается активность противовоспалительного цитокина ИЛ-10 [21, 22].
В ряде исследований продемонстрировано антиоксидантное свойство масляной кислоты. Было показано, что локальное введение масляной кислоты в физиологических концентрациях здоровым добровольцам увеличивает уровень ключевого фермента, подавляющего оксидативный стресс, — восстановленного глутатиона [23].
В эксперименте на животных был уточнен механизм антиоксидантного действия масляной кислоты: снижение активности миелопероксидазы, восстановление концентрации антиоксиданта глутатиона в колоноцитах и усиление активности глутатион-S-трансферазы [24].
Снижая ВГЧ, бутират уменьшает внутрикишечное давление. Он улучшает перистальтику кишечника и усиливает сократимость циркулярного мышечного слоя [25].
Масляная кислота непосредственно влияет на желудочно-кишечную микрофлору. Присутствие бутират-синтезирующих видов бактерий в кишечнике подавляет рост кишечной палочки, Campylobacter spp., Salmonella spp. и Shigella spp. [26]. Бутират является мощным индуктором человеческого кателицидина LL-37, одного из антимикробных белков, которые являются частью защиты хозяина [27].
Продемонстрированную эффективность применения препарата Закофальк при СРК с диареей можно объяснить антисекреторным действием масляной кислоты [14].
Применение препаратов масляной кислоты является обоснованным еще в связи с тем, что у пациентов с СРК, как показано в недавно проведенных исследованиях, относительное содержание бутират-продуцирующих бактерий значительно ниже по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы, в частности, у пациентов с СРК с преобладанием диареи и СРК со смешанным вариантом, не получавших какого-либо лечения [28].
Описаны также другие многочисленные механизмы, обусловливающие как противовоспалительный эффект действия масляной кислоты, регенераторный (трофический) эффект на пролиферацию клеток кишечника, так и влияющие на ВГЧ, иммунную систему, усиливающие апоптоз [14, 24, 25, 29, 30].
Заключение
Таким образом, препарат Закофальк является патогенетически обоснованным средством лечения пациентов с СРК в связи с воздействием на основные патофизиологические звенья, участвующие в развитии СРК. Полученные данные свидетельствуют об эффективности применения комплексного препарата масляной кислоты Закофальк у пациентов с СРК наряду со стандартной терапией для купирования болевого синдрома и нормализации стула при СРК с диареей. Продолжительность настоящего исследования относительно коротка (1 месяц), учитывая, что СРК — хроническое заболевание, в дальнейшем необходимы исследования, более продолжительные по времени, что является целью наших будущих исследований. В перспективе подтверждение эффективности и безопасности препарата Закофальк требует широкомасштабных многоцентровых исследований.
Выводы
Литература
ФГБОУ ВО ИГМУ МЗ РФ, Иркутск