Роль препаратов магния в ведении пациентов терапевтического профиля
Огромная роль магния (Mg ++ ) в обеспечении самого широкого спектра физиологических процессов в организме человека несомненна [5, 30, 33]. Магний является незаменимым макроэлементом организма и занимает четвертое место после натрия, калия и кальц
Огромная роль магния (Mg ++ ) в обеспечении самого широкого спектра физиологических процессов в организме человека несомненна [5, 30, 33]. Магний является незаменимым макроэлементом организма и занимает четвертое место после натрия, калия и кальция по своей распространенности в организме человека. Однако до настоящего времени определение его уровня в плазме крови не стало нормой в условиях реальной клинической практики, так как считается, что он только косвенно и очень приблизительно отражает его содержание внутри клетки.
Роль магния для организма человека
В норме за сутки в организм должно поступать около 300 мг магния для женщин и 350 мг — для мужчин. Общее количество магния у человека составляет около 24 г, причем около 40% находится внутри клеток. Наибольшее количество магния находится в костной (около 60%) и мышечной (около 20%) тканях. Около 40% от общего количества содержится в клетках сердца, головного мозга, почек, 20–30% от этого количества может быть достаточно быстро мобилизовано в условиях его повышенного потребления. Около 60% сывороточного магния находится в ионизированном виде, остальная часть связана с протеинами, фосфатами, цитратами. В плазме крови и эритроцитах находится менее 1% от общего количества магния. На сердце приходится около 20% всего магния, содержащегося в организме человека, что говорит о его большом значении для нормальной сердечной деятельности.
Потребность в магнии существенно возрастает при физических нагрузках, стрессе, в условиях жаркого климата, в период беременности и лактации, при посещении бани, злоупотреблении алкоголем, несбалансированных ограничительных диетах и синдроме хронической усталости [5, 17]. В этих ситуациях потребность повышается в среднем на 150 мг в сутки. Основными источниками поступления магния в организм являются бобовые и злаковые, шпинат, салаты, руккола, брокколи, ревень. Особенно богаты магнием орехи и шоколад, но существенное увеличение потребления данных продуктов может привести к прибавке в весе в связи с их высокой калорийностью. Кроме этого, необходимо помнить, что усваивается не более 30–40% магния, поступающего с пищей. При этом для его хорошей усвояемости также требуется поступление в организм в достаточном количестве кофакторов: молочной, аспарагиновой, оротовой кислот и, что особенно важно, витамина В6 [33]. В развитии алиментарного дефицита магния важную роль играют такие факторы, как его низкое содержание в пище, воде, а также избыточное потребления кальция, натрия, белка или жира с пищей, что существенно снижает поступление магния в организм из-за образования его невсасывающихся комплексов. Частота гипомагниемии у людей достаточна высокая и составляет от 10 до 40% [5, 19]. Для обозначения нарушений обмена магния используют два термина. Под «магниевым дефицитом» понимают снижение общего содержания магния в организме. Под «гипомагниемией» подразумевают снижение концентрации магния в сыворотке (в норме 0,8–1,2 ммоль/л). Умеренной недостаточности магния в организме соответствует его уровень в сыворотке крови 0,5–0,7 ммоль/л, выраженной (угрожающей жизни) — ниже 0,5 ммоль/л. Также выделяют первичный (генетически обусловленный) и вторичный (алиментарный, физиологический и т. д.) дефицит магния.
Частота выявления гипомагниемии зависит от особенностей исследуемой популяции, критериев диагностики и использованных методов диагностики. Обнаружение нормальных показателей магния в сыворотке крови не исключает его общего дефицита и гипокалиегистии, так как при возникновении дефицита магния он может высвобождаться из костей, предотвращая снижение его сывороточной концентрации. Поэтому клиническая ценность определения концентрации Mg ++ в сыворотке крови, в том числе и в ее форменных элементах, имеет клиническое значение только при наличии гипомагниемии.
Гомеостаз Mg ++ также очень сильно зависит от возраста (пожилые люди склонны к гипокалиемии, а у молодых среднесуточная потребность на 150 мг больше) и состояния кишечной абсорбции (например, уровень магния резко снижен при синдроме мальабсорбции и диарее) [33], которая в основном происходит в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки. Снижают всасывание магния железо, кальций, фосфор, щавелевая кислота, фитаты и танин, содержащиеся в крепко заваренном чае. До 30% магния, получаемого с пищей, выводится через почки. Экскреция магния значительно возрастает при повышении уровня катехоламинов и глюкокортикостероидов. В условиях дефицита магния его выведение через почки существенно снижается. Также существенные потери магния могут иметь место при усиленном потоотделении. Основные причины дефицита магния представлены в табл. 1.
В настоящее время магний считается одним из основных регуляторов обменных процессов и его физиологические эффекты в организме человека хорошо изучены. Магний оказывает влияние на:
Известно, что магний является естественным антагонистом кальция, что обусловливает наличие у него миотропного, спазмолитического и дезагрегационного эффектов и участие в обеспечении нормальных электрофизиологических процессов клеток за счет влияния на трансмембранный потенциал [1].
В последнее время установлена важная роль магния в развитии эндотелиальной дисфункции. Было показано, что назначение препаратов магния способно через 6 мес существенно улучшить (почти в 3,5 раза больше по сравнению с плацебо) эндотелийзависимую дилятацию плечевой артерии. При этом также была выявлена прямая линейная корреляция — зависимость между степенью эндотелийзависимой вазодилятации и концентрацией внутриклеточного магния [22]. Одним из возможных механизмов, объясняющих благоприятное влияние магния на эндотелиальную функцию, может быть его антиатерогенный потенциал.
Дефицит магния может проявляться самой различной симптоматикой:
Также дефицит магния негативно сказывается на течении беременности, провоцируя преждевременные роды и повышая сократимость матки.
Состояние обмена магния при патологических состояниях
Артериальная гипертензия. Считается, что ионы магния подавляют активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, поэтому на фоне гипомагниемии часто имеет место выраженная вазоконстрикция [2, 7, 16, 22].
Экспериментальные данные указывают на важную роль ионов магния в регуляции сосудистого тонуса. При снижении уровня внеклеточного магния увеличивается поступление кальция внутрь клетки, что вызывает вазоконстрикцию. При парентеральном введении магния наблюдается выраженная вазодилятация, сопоставимая с эффектом антагонистов кальция. Коррекция поступления в организм магния с помощью пищевых добавок позволяет добиться нормализации уровня АД при мягкой артериальной гипертонии у пожилых [9], в том числе и в условиях двойного слепого плацебо-контролируемого исследования [26].
В настоящее время явно недостаточно клинических данных для окончательного вывода о возможности использования магния с гипотензивной целью. У больных артериальной гипертензией, особенно при наличии гипертонической энцефалопатии, длительный прием магния в суточной дозе 15 ммоль сопровождался снижением АД в среднем на 12/8 мм рт. ст. В 29 ретроспективных исследованиях была выявлена связь между уровнем АД и потреблением магния. В то же время данные клинических исследований не подтвердили факт снижения АД при увеличении потребления магния. Только в одном из них, выполненном в Японии, увеличение потребления магния до 20 ммоль в день через 8 недель сопровождалось снижением АД на 2,5 мм рт. ст. и 3,7 мм рт. ст. по результатам суточного мониторирования артериального давления (СМАД).
Вместе с тем дополнительный прием магния можно рекомендовать больным с артериальной гипертензией, у которых имеется высокий риск гипомагниемии (например, при терапии тиазидными диуретиками [32]).
Ишемическая болезнь сердца (ИБС). По данным эпидемиологических исследований дефицит магния в питьевой воде повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (особенно ИБС) и внезапной смерти. Известно, что миокард больных, умерших от сердечно-сосудистой патологии, содержит почти в 2 раза меньше магния, чем у пациентов, скончавшихся от других причин.
Показано, что дефицит магния ассоциируется с повышением уровня атерогенных липидов [14, 20, 32]. Более того, по данным исследования ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities), частота развития ИБС выше у тех лиц, у которых выявляется более низкий уровень магния в крови. Причем эта закономерность сохраняется после стандартизации пациентов по их демографическим характеристикам, уровню холестерина, фибриногена и других факторов риска.
В Финляндии в результате реализации правительственной программы по профилактике магниевого дефицита у населения страны в течение последних 15 лет удалось снизить частоту инфарктов миокарда в популяции почти в 2 раза.
Анализ обобщенных данных 7 рандомизированных исследований у 1301 больного острым инфарктом миокарда выявил благоприятное влияние магния на больничную летальность [4, 8, 21, 24].
В многоцентровом исследовании LIMIT–II (Second Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial) (2316 пациентов) было выявлено снижение риска смерти на 24%, риска развития сердечной недостаточности на 25% (в группе больных острым инфарктом миокарда, которые в течение первых 28 дней получали дополнительно к стандартной терапии инфузии сульфата магния). Однако в более позднем исследовании (58 050 пациентов) при лечении сульфатом магния и изосорбидом мононитрата в сравнении с каптоприлом не было выявлено снижения летальности в группе больных, получавших магний, хотя на фоне терапии препаратами магния, несмотря на отсутствие снижения летальности у больных с гипомагниемией, существенно реже встречались аритмии, судороги в мышцах, чувство тревоги и другие проявления его дефицита.
Хроническая сердечная недостаточность. Дефицит магния был обнаружен при сердечной недостаточности, развившейся на фоне артериальной гипертензии и ИБС [25]. Причем тяжесть хронической сердечной недостаточности прямо коррелировала со степенью дефицита магния: это связывают с тем, что на фоне гипомагниемии существенно уменьшается диурез [12]. Кроме этого показано, что на фоне дефицита магния гораздо чаще развиваются нарушения ритма и проводимости при терапии сердечными гликозидами [29].
Нарушения сердечного ритма. Исследование Framinghem Heart Study продемонстрировало, что длительная гипомагниемия коррелирует с высокой частотой возникновения желудочковых экстрасистол, тахикардии, фибрилляции желудочков. В исследовании PROMISE Study была выявлена большая частота желудочковой экстрасистолии и высокая летальность в группе пациентов с гипомагниемией в сравнении с группами, в которых отмечалась нормо- и гипермагниемия.
Препараты магния давно используются как антиаритмические средства, сочетающие свойства антиаритмиков I (мембраностабилизирующие) и IV классов (антагонисты кальция). Магний предотвращает потерю калия клеткой и уменьшает вариабельность длительности интервала QT, которая является прогностически неблагоприятным фактором развития фатальных аритмий. Кроме того, магний способен ингибировать симпатические влияния на сердце [23, 33].
В качестве антиаритмика соли магния наиболее эффективны (препарат выбора) при пируэт-желудочковой аритмии (torsades de pointes), благодаря способности угнетать развитие следовых деполяризаций и укорачивать длительность интервала QT [11, 35]. Магний также используется как при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, так и при его удлинении вследствие применения антиаритмиков I класса.
Препараты магния широко используются при лечении аритмий на фоне дигиталисной интоксикации благодаря способности восстанавливать функцию калий-натриевой помпы [8].
Результаты рандомизированного многоцентрового плацебо-контролируемого двойного слепого исследования MAGICA позволили рассматривать препараты магния и калия как общепринятый европейский стандарт при лечении аритмий у пациентов на фоне приема сердечных гликозидов, диуретиков, антиаритмиков. Антиаритмический эффект препаратов магния проявляется спустя 3 недели от начала лечения и позволяет снизить число желудочковых экстрасистол на 12% и общее число экстрасистол на 60–70%.
Пролапс митрального клапана. По данным эпидемиологических исследований у пациентов с пролапсом митрального клапана дефицит магния выявляется почти в 2/3 случаев [6, 13]. Прием препаратов магния данной категорией пациентов позволяет уменьшить проявления вегетативного дисбаланса: уменьшить симпатические влияния вегетативной нервной системы и усилить парасимпатическую активность. При этом наблюдается увеличение интервалов RMSSD днем и снижение в ночные часы.
Сахарный диабет. Гипомагниемия часто встречается при сахарном диабете 2-го типа [15]. Также считается, что дефицит магния повышает риск развития нарушения толерантности к глюкозе [4], так как ионы магния улучшают инсулинозависимую утилизацию глюкозы.
Алкогольная интоксикация. При злоупотреблении алкоголем дефицит магния играет важную роль в развитии психосоматического симптомокомплекса, миопатий, нейропатий, аритмий и абстинентного синдрома и аритмий [17].
Предменструальный синдром. Рассматривается как вариант стресса, сопровождающийся дефицитом магния и склонностью к спазму гладких мышц.
Таким образом, препараты магния играют важную роль в ведении пациентов с сердечно-сосудистой патологией прежде всего благодаря их способности благоприятно влиять на имеющиеся факторы риска и снижать риск сердечно-сосудистых заболеваний на уровне популяции.
В настоящее время существует несколько препаратов, содержащих магний для заместительной терапии (табл. 2). Выбор препаратов магния для коррекции его дефицита лежит между неорганическими и органическими солями магния. Первое поколение магнийсодержащих препаратов в своем составе имело неорганические соли, из которых магния усваивалось не более 5%. Кроме того, пациенты их плохо переносили из-за частого развития диареи, так как магний стимулирует перистальтику кишечника. Второе поколение магнийсодержащих препаратов значительно лучше усваивается и не провоцирует развитие диспепсии и диареи.
Поливитаминные комплексы с минералами не могут рассматриваться как источник магния для заместительной терапии, так как обычно содержат несколько микроэлементов, мешающих усвоению друг друга (например, всасывание магния снижается в присутствии кальция), поэтому эффективность поливитаминов с минералами значительно ниже, чем у специальных препаратов, содержащих магний.
При дефиците магния требуется его дополнительное введение из расчета 10–30 мг на килограмм массы тела в сутки на протяжении не менее 2 месяцев, что обусловлено медленным насыщением тканевых депо. Естественно, что обеспечить такое повышенное поступление магния только за счет изменения пищевого рациона нереально.
Одним из наиболее эффективных препаратов является Магнерот, который помимо магния содержит оротовую кислоту, которая способствует росту клеток, участвует в процессе обмена веществ. Поэтому Магнерот считается препаратом выбора в комплексном лечении и профилактике инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности, аритмий сердца, вызванных дефицитом магния, спастических состояний, атеросклероза, гиперлипидемий. Противотревожное действие Магнерота существенно расширяет спектр его клинического применения. Имеющаяся клиническая доказательная база позволяет комбинировать его с антидепрессантами, противосудорожными и снотворными средствами при комплексной терапии депрессий, судорожных состояний и инсомнических расстройств.
Литература
С. В. Недогода, доктор медицинских наук, профессор
ВолГМУ, Волгоград
Применение магния в акушерстве
Магний является одним из жизненно важных микроэлементов, четвертым по распространенности катионом в организме и находится в основном в костной, мышечной и нервной тканях
Магний является одним из жизненно важных микроэлементов, четвертым по распространенности катионом в организме и находится в основном в костной, мышечной и нервной тканях. Менее 1% всего магния в организме содержится в плазме и эритроцитах. Около 60% магния, содержащегося в плазме, находится в ионизированном состоянии, а остальной связан с альбумином или находится в комплексе с ионами — в основном с цитратом и фосфатом [15].
Магний участвует в регуляции обменных процессов в организме: в энергетическом (комплексирование с АТФ и активация АТФаз, окислительное фосфорилирование, гликолиз), пластическом (синтез белка, липидов, нуклеиновых кислот) и электролитном обменах. Кроме того, он является кофактором множества ферментов, выполняет роль антагониста кальция и принимает участие в расслаблении мышечных волокон, кроме сердечной мышцы. Магний также снижает агрегационную способность тромбоцитов, поддерживает нормальный трансмембранный потенциал в электровозбудимых тканях, влияет на эндотелий, который играет ключевую роль в сосудистом гомеостазе, в частности, за счет продукции оксида азота и участия в управлении агрегацией тромбоцитов. Доказано, что дефицит ионов магния увеличивает активность тромбоксана А2, что сопровождается повреждением сосудистой стенки. Защитное действие магния на нейроны проявляется ингибированием кальциевых каналов и антагонизмом с рецептором N-метил-D-аспарагиновой кислоты [15].
В зарубежной литературе используются многочисленные единицы измерения дозы магния (таблица). Суточная потребность в магнии составляет 350 мг для мужчин и 280 мг для женщин и возрастает при беременности и лактации не менее чем в полтора раза (360–400 мг/сут).
.jpg)
При грудном вскармливании для нормального развития растущего организма новорожденного концентрация магния в грудном молоке должна составлять 30–40 мг/л [15]. Наиболее богаты магнием зерновые культуры, бобовые, зелень, орехи, шоколад. Усвояемость магния из пищевых продуктов составляет 30–35%.
Регуляция содержания магния зависит от почечной экскреции. Избыток плазменного кальция и магния активирует кальциевый рецептор в почках и усиливает тем самым диурез с целью удаления избытка обоих ионов. Таким образом, магний приводит к усилению собственного клиренса при нормальной функции почек.
Общепринятый уровень плазменного магния составляет 0,75–1,0 ммоль/л. Однако магний является внутриклеточным ионом, поэтому его недостаток в организме может присутствовать даже при нормальном и повышенном уровне плазменного магния [15].
Выявлено, что уровень магния снижается во время беременности, достигая минимального значения к концу I триместра, частично вследствие дилюции и выхода во внеклеточное пространство и частично из-за абсолютного дефицита магния. Дефицит магния имеет многочисленные последствия, включая состояние хронической усталости, делирий, слабость и судороги, нарушенный метаболизм глюкозы, разнообразные аритмии, сосудистые расстройства и нарушения электролитного обмена, в особенности калия. К непосредственным проявлениям дефицита магния чаще всего относится быстро развившийся недостаток магния в организме, который приводит к состоянию повышенной нервной возбудимости клетки. Клинически он проявляется мышечными подергиваниями и судорогами, чаще в икроножных мышцах, что является нередкой проблемой при беременности. Аритмия у беременных также часто ассоциирована с дефицитом магния. При дефиците магния во время беременности возрастает риск формирования инсулинорезистентности и диабета. Дефицит магния во время беременности может приводить к развитию плацентарной недостаточности, преэклампсии вследствие спазма маточных артерий и синдрому задержки развития плода [15]. Также магний оказывает значительное влияние на состояние соединительной ткани. При беременности длительный дефицит магния может провоцировать развитие растяжек в области груди и живота у женщины в период быстрого роста груди, увеличения матки. Роды у женщин с дефицитом магния чаще осложняются разрывами промежности [5, 8].
В акушерстве магний применяется с двумя основными целями — как токолитик в виде сульфата магния (или хлорида магния в растворах для в/м и в/в инфузий) и как заместительная терапия для нутрициальной поддержки и рационального питания. Рациональное, сбалансированное питание составляет существенную основу для вынашивания здорового плода и рождения здорового ребенка.
При отсутствии заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, эубиозе флоры кишечника и отсутствии полиморфизмов генома, связанных с тяжелыми нарушениями обмена магния, суточную потребность в магнии можно обеспечить сбалансированным питанием. Необходимое количество рассчитывается исходя из следующего показателя: 5 мг/кг/сут. Некоторым людям необходимо большее количество магния из-за значительных потерь. Детям требуется от 5 до 10 мг/кг/сут; беременным женщинам (или кормящим матерям) — 10–15 мг/кг/сут; женщинам с установленным дефицитом магния также требуется 10–15 мг/кг/сут. Для подбора диеты следует учитывать количественное содержание магния в продуктах питания и его биодоступность. Так, свежие овощи, фрукты, зелень (петрушка, укроп, зеленый лук и т. д.), орехи нового урожая обладают максимальной концентрацией и активностью магния.
При заготовке продуктов для хранения (сушка, вяление, консервирование и т. д.) концентрация магния снижается незначительно, но его биодоступность резко падает. Следует отметить, что дефицит магния летом встречается реже и проявляется он легче, чем зимой [7]. В одном и том же виде продукта концентрация магния может значительно колебаться. Определенное значение при составлении диетической коррекции имеет лечение минеральной водой с ионами и солями магния. К водам, содержащим значительное количество магния, относятся «Баталинская» (Mg — 1,52 г/л), «Донат», «Словения» (Mg — 1,26 г/л), воды Лысогорской скважины, «Пятигорск» (Mg — 0,65 г/л), воды курорта Кука (скважина № 27, Mg — 0,23 г/л), а также крымский нарзан и кисловодские нарзаны. Все остальные воды имеют, как правило, очень низкое содержание магния.
Следует отметить, что почти все витаминно-минеральные комплексы для беременных содержат магний в низкодоступных и плохо усваивающихся соединениях неорганического магния. Предложенные в последнее время натуральные препараты для коррекции кальция и магния, полученные из костей животных и доломитной муки, скорлупы устриц, раковин, недостаточно изучены, отсутствуют данные о проведении адекватной очистки этих препаратов от вредных примесей, в частности от свинца. А у беременных женщин недопустимо использовать биологически активные добавки к пище, не имеющие специальной рекомендации для беременных. Назначение препаратов магния представляет собой своеобразную заместительную терапию и проводится для коррекции его нормального уровня и восстановления физиологических процессов, в которых магний принимает активное участие [7]. По данным доказательной медицины внутривенное применение сульфата магния в значительных дозировках или на протяжении определенного срока может быть весьма небезопасно как для матери, так и для ребенка, поэтому вопрос перорального использования магния во время беременности в виде его разнообразных препаратов остается актуальным. Препаратами выбора для лечения хронического дефицита магния и долговременной профилактики осложнений беременности являются лекарственные формы для приема внутрь.
Нутрициальную коррекцию органическими препаратами магния рассматривают как самостоятельный вид метаболической заместительной терапии и не смешивают с введением высоких доз сульфата магния с токолитической целью. Для обеспечения нутрициальной поддержки у беременных и детей при дефиците магния разработаны различные препараты. Одним из таких препаратов, широко используемых в акушерстве и гинекологии, является комбинированный препарат органической соли магния второго поколения (лактат или пидолат) и витамина B6 (пиридоксина). К первому поколению препаратов магния относятся неорганические композиции: магния оксид, сульфат, хлорид и т. д.; ко второму — органические соединения: магния лактат, пидолат, оротат, глицинат, аспарагинат, цитрат, аскорбинат [4, 7]. Биодоступность органических солей магния почти на порядок выше, чем неорганических. Так, биодоступность лактата, цитрата и оротата в несколько раз (в 5–6 раз) превышает таковую у сульфата магния. Пидолат, цитрат, глюконат, аспартат магния обладают и более высокой экскреторной способностью (с мочой), чем неорганические соли. Неорганические соли магния хуже переносятся и чаще дают диспептические осложнения (диарея, рвота, рези в животе). Органические соли магния не только значительно лучше усваиваются, но и легче переносятся больными, реже дают побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта.
Лечение будет эффективнее, если вводить одновременно и магний, и магнезиофиксатор: витамины группы B (В6 или В1); глицин, оротовую кислоту. Пиридоксин является хорошим магнезиофиксатором, потому что он улучшает биодоступность магния, магний образует хорошо всасывающиеся комплексы с витамином, кроме того, витамин В6 способствует проникновению магния в клетки и его сохранению внутри клеток. Кроме того, дефициты витамина В6 и магния часто сочетаются друг с другом и имеют сходную клиническую картину. Немаловажным является и то, что витамин B6 образует биокоординационную связь сразу с четырьмя атомами магния, что улучшает его биодоступность. В комплексе с магнием пиридоксин значительно лучше проникает через липидный слой мембраны любых клеток.
Существует несколько хорошо всасывающихся в кишечнике галеновых форм, выпущенных в виде препаратов: магния цитрат, магния глюконат, магния оротат, магния тиосульфат, магния лактат и магния пидолат. Содержание элементного магния в лекарственных формах неодинаково. Например, магния глюконат, таблетки 0,5 г содержит 27 мг; магния цитрат, таблетки шипучие 0,15 г — 24,3 мг; магния оротат, таблетки 0,5 г — 32,8 мг; магния тиосульфат, таблетки 0,5 г — 49,7 мг; магния лактат — 48 мг [9].
По данным ряда авторов, нежелательные проявления совместного дефицита пиридоксина и магния проявляются уже в первом триместре беременности, а назначение беременным препаратов магния, начиная с 4–5 недели беременности, приводит к достоверному снижению уровня спонтанных выкидышей [5–7]. Гипомагнезиемия приводит к задержке развития плода из-за недостаточной передачи магния от матери к плоду через плаценту, а также из-за нарушения объема циркулирующей плазмы и необходимости синтеза белка. Кроме белковой недостаточности, дефицит магния у плода приводит к нарушению энергообмена клеток и к усилению трансмембранного обмена.
Данные метаанализа пяти плацебо-контролируемых исследований по применению органических солей магния 2-го поколения (лактата магния и цитрата магния в дозе 150 мг, 2 раза в день) у беременных представляют высокий уровень достоверности. При объективном и независимом анализе доказана полная безопасность и высокая эффективность для купирования судорог икроножных мышц (по 5 ммоль утром и 10 ммоль вечером) [30].
В Кохрановское исследование, проведенное для оценки влияния добавок магния во время беременности на ее исход и состояние беременной и плода, было включено 7 исследований (2689 женщин). По результатам объединенного анализа исследования, имевшего кластерный дизайн, было выявлено, что прием магния до 25 недели беременности (по сравнению с плацебо) снижает частоту преждевременных родов (ОР 0,73; 95% ДИ 0,57–0,94) и детей с низкой массой тела (ОР 0,67; 95% ДИ 0,46–0,96). Более того, эти женщины реже были госпитализированы (ОР 0,66; 95% ДИ 0,49–0,89) и реже у них наблюдались дородовые кровотечения (ОР 0,38; 95% ДИ 0,16–0,90). В остальных шести исследованиях различия в эффектах магния и плацебо были статистически незначимыми. Таким образом, эффективность добавок магния требует дальнейшего изучения с использованием исследований с высоким качеством дизайна [2].
Другим частым применением магния в акушерстве является его использование в качестве токолитика. В ряде исследований магния показаны преимущества перед симпатомиметиками [16], однако в других исследованиях результаты оказались противоположными [28] или сопоставимыми [19] при сравнении материнского и фетального риска, побочных эффектов. В ряде работ проведена сравнительная оценка токолитической активности магния сульфата и донаторов оксида азота (нитратов): спазмолитическая активность магния оказалась выше [23]. Однако не во всех исследованиях доказана эффективность терапии магнием сульфатом в предотвращении преждевременных родов.
Для оценки эффективности и безопасности назначения сульфата магния у женщин с угрожающими преждевременными родами в базе данных «Кохран» был проведен метаанализ, проанализировано 23 исследования, включивших более 2000 женщин. Лишь 9 исследований соответствовали критериям высокого качества. В результате анализа было выявлено, что магния сульфат не замедляет и не предотвращает преждевременные роды, однако его использование сопряжено с отсутствием положительного влияния на заболеваемость и увеличением смертности новорожденных. Сделан вывод о необходимости дальнейших, более крупных и качественных исследований для серьезной оценки заболеваемости и смертности, а также сравнения разных режимов введения препарата [1, 2, 22].
Особое место в перечне показаний для лечения препаратами магния занимает эклампсия — тяжелое полиорганное расстройство неизвестной этиологии. Патогенез эклампсии сложен, недостаточно изучен и включает такие звенья, как эндотелиальная дисфункция, нарушение реологических свойств крови, генерализованная вазоконстрикция. К механизмам действия магния сульфата при эклампсии относятся подавление синтеза тромбоксана A2 и антагонизм с кальцием, приводящие к дилятации сосудов, улучшение кровотока в системе «мать — плацента — плод» и церебрального кровообращения [13, 18], еще одним возможным механизмом действия магния сульфата является повышение уровня кальцитонина в сыворотке крови, сниженного у женщин с преэклампсией [1, 14].
Эффект магнезиальной терапии при лечении эклампсии и значительное снижение материнской смертности показаны в известном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании MAGPIE, в котором лечение магнием в два раза уменьшало риск развития эклампсии при отсутствии существенных побочных реакций [20].
При сравнении магнезиальной терапии и ее эффективности относительно антиконвульсантов (диазепам, фенитоин, литический коктейль) в большом количестве исследований продемонстрирована эффективность магния сульфата в профилактике и лечении эклампсии в сравнении с другими антиконвульсантами [21, 25]. Так, по данным пяти исследований, включивших наблюдения за 1236 женщинами [30], было показано, что терапия магнием ведет к значимому снижению частоты судорог по сравнению с диазепамом и, как следствие, приводит к снижению материнской смертности. При сравнении эффекта магнезиальной терапии и литических смесей также было показано преимущество магния сульфата, так как он оказался более эффективным в предотвращении повторных судорожных припадков, в меньшей степени угнетал дыхательную функцию и эффективнее устранял случаи продолжающихся судорог, кроме того, при его использовании реже наблюдались случаи перинатальной смертности [27].
Выявлены также преимущества магния сульфата в сравнении с антагонистами кальция при преэклампсии умеренной степени, в то время как при тяжелой преэклампсии нимодипин в большей степени улучшал мозговое кровообращение, нежели магния сульфат [12]. Стандартная дозировка магния в качестве антиконвульсанта предусматривает применение нагрузочной дозы в 4 г в/в и 10 г в/м с последующим назначением либо 5 г в/м каждые 4 часа, либо поддерживающей в/в инфузии 1–2 г/час. Однако есть данные об эффективности более низких, даже половинных доз препарата для предупреждения судорог и снижения смертности с 16% до 8% [11]. Пациентки, получавшие низкие поддерживающие дозы магния (2 г/час), имели меньшую частоту побочных эффектов по сравнению с теми, кто получал 5 г/ч [1, 29].
Известно, что низкий уровень внутриклеточного магния может способствовать развитию артериальной гипертензии у беременных. На этом основано применение магния при изолированной гипертензии беременных, хотя он не относится к препаратам для лечения артериальной гипертензии. Гипотензивная активность магния сопоставима с метилдопой [1, 10, 17, 24].
Дефицит магния также ассоциируется с синдромом внезапной смерти новорожденного (СВСН). СВСН может быть вызван снижением терморегуляторных механизмов в бурой жировой ткани, приводящих к изменению температурной точки. Различают две формы патологического процесса. Гипотермическая форма может быть вызвана функциональной недостаточностью бурой жировой ткани, а гипертермическая связана с гиперфункцией системы термогенеза. Некоторые формы СВСН могут развиться вследствие хронического дефицита магния у матери, вызывая хронический дефицит этого микроэлемента у новорожденного и приводя к нарушению терморегуляции и изменению температурной точки. Профилактика СВСН, вызванного дефицитом магния, у новорожденного может быть проведена с помощью заместительной терапии магнием у матери [15].
За исключением гипотиреоза, почечной и надпочечниковой недостаточности, а также обезвоживания, гипермагниемия у беременных является ятрогенно-спровоцированным состоянием, при котором необходимо исключить прием магнийсодержащих антацидов для снижения повышенной кислотности желудка, а также внутривенное введение сульфата магния. К противопоказаниям магнезиальной терапии у беременных относятся кетоацидоз, диабетическая нефропатия, пролиферирующая нефропатия при сахарном диабете, почечная и надпочечниковая недостаточность. Причем почечная недостаточность у беременной (при невозможности организации мониторинга концентрации магния в крови в режиме одно измерение в два часа) является абсолютным противопоказанием, в т. ч. и для применения магнийсодержащих препаратов 2-го поколения для приема внутрь. Внутривенное введение растворов сульфата магния при олигурии (при клиренсе креатинина ниже 20 мл/мин), брадикардии, наследственных миопатиях у беременной, при тромбофилии, тромбоцитопении противопоказано [1, 15].
В России широко распространено внутримышечное введение некоторых препаратов магния, однако в развитых странах оно не применяется по этическим соображениям из-за выраженной болезненности в месте введения и возможности развития абсцесса [3, 4]. Парентеральная терапия магнием показана лишь в тяжелых случаях магниевого дефицита, для лечения тяжелых осложнений (преэклампсии) или ургентных состояний (угрозы прерывания беременности). С другой стороны, препараты магния для приема внутрь рассматриваются, прежде всего, как эффективная нутриционная коррекция и витамино- и минералотерапия, а не лечебное средство первой линии тяжелых осложнениях беременности.
Таким образом, в настоящее время имеется большое число данных о возможностях применения препаратов магния в акушерской практике. Накопленный опыт показывает, что хронический дефицит магния может приводить к серьезным осложнениям беременности и неблагоприятным исходам у матери, плода и новорожденного и должен быть заблаговременно, не дожидаясь развития ургентных ситуаций, компенсирован приемом специальных препаратов магния. Применение препаратов магния оправдано при угрозе прерывания беременности и преждевременных родах, при лечении и профилактике преэклампсии. В то же время следует признать, что по многим аспектам применения магния в акушерской практике имеются спорные вопросы и далеко не все существующие практические рекомендации подтверждены с позиций доказательной медицины.
Литература
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И. Кулакова, Москва